Betablockerare kvarstår som andrahandsval vid okomplicerad hypertoni

Sammanfattning

Expertgruppen flyttade ned betablockerare (BB) från 1:a till 2:a handsrekommendation för hypertonibehandling inför 2005 och bytte preparat från atenolol till metoprolol med anledning av en metaanalys av atenololstudier hösten 2004. Nyligen publicerades en utvidgad metaanalys av BB vid hypertoni, som inkluderar den stora ASCOT-BPLA-studien med atenololbaserad behandling jämfört med amlodipinbaserad behandling, men har ett begränsat underlag av gamla studier för att bedöma övriga BB.

Den första metaanalysens slutsats att atenolol är något underlägset övriga alternativ har stärkts med tillkomst av ytterligare data, men underlaget för påstå att BB (i vår rekommendation metoprolol) generellt är sämre är bristfälligt. Svagheter i analysen som inte är fullgott utredda är att skillnader i uppnådda blodtryck i studiernas olika behandlingsarmar har betydelse för studiernas utfall och att man i studierna inte jämför ”monoterapier”, utan behandlingsstrategier baserade på olika basläkemedel. Olika val av tilläggsbehandlingar i de jämförda behandlingsarmarna kan således ha betydelse för utfallet.

Vi anser fortsatt att högsta prioritet bör vara att behandla patienten till ett bra målblodtryck och att 1:a handsmedlen därvidlag bör vara tiazider och/eller enalapril (Kloka Listan 2005). Många patienter har samtidiga andra sjukdomar (till exempel hjärtsvikt, ischemisk hjärtsjukdom, rytmrubbningar eller migrän) som motiverar metoprololbehandling, vilken även synes vara bra för behandling av deras blodtryck. Många patienter behöver dessutom flera läkemedel för att erhålla en bra sänkning av blodtrycket och i den situationen är metoprolol ett av flera alternativ att överväga. Däremot är inte metoprolol det första alternativet som bör övervägas vid en okomplicerad hypertoni.

Bakgrund

SBU:s andra hypertonirapport 2004 [1] jämställde BB med andra blodtryckssänkande läkemedel eftersom dittills tillgängliga metaanalyser inte indikerade någon sämre effekt av BB än av alternativen på patientens risk för allvarliga hjärt-kärlhändelser. SBU-rapportens slutsatser kan tolkas som att blodtryck numera – efter tillkomst av ett antal studier med nyare läkemedel under den senaste tioårsperioden – är en väl validerad ”surrogatvariabel” som indikerar patientens risk oavsett hur det behandlats. Det väsentliga blir då att få ned blodtrycket till lämplig nivå, inte hur detta görs.

I november 2004 (i samma veva som SBU-rapporten offentliggjordes) publicerade Carlberg et al en metaanalys av atenololstudier vid hypertoni [2] som talade för att atenololbehandling gav ett sämre skydd mot stroke än alternativa läkemedelsbehandlingar. LIFE-studien, som jämförde atenonolbaserad med losartanbaserad behandling hos högriskpatienter med hypertoni och vänsterkammarhypertrofi, var den största enskilda studien i metaanalysen.

LIFE fann en bättre effekt av losartanbaserad än av atenololbaserad behandling på risken för stroke, men ingen skillnad avseende kardiella händelser (studien var beaktad i SBU-rapporten). Den avgörande frågan efter LIFE-studien var hur resultaten ska tolkas – var losartan bättre än atenolol (och andra blodtryckssänkande läkemedel) eller var atenolol sämre än (och därmed losartan likvärdigt med) övriga läkemedel. Metaanalysen [2] talade för den senare förklaringen.

En uppdaterad meta-regressionsanalys av Staessen visade år 2003 att blodtrycksskillnader mellan olika behandlingar kunde förklara skillnader i hjärt-kärlhändelser i de stora studierna, inklusive i LIFE-studien [3]. I subgruppen av LIFE-patienter med diabetes (och vänsterkammahypertrofi), var skillnaden dock något större (utanför konfidensintervallet för regressionen), varför patienter med diabetes kan ha större nytta av losartan, alternativt av annan behandling är atenolol [3].

Vår tolkning av atenololanalysen var att den var korrekt genomförd, varför vi inför 2005 [4] dels bytte rekommendation av substans (från atenolol till metoprolol) och dels flyttade ned BB till andrahandsmedel, med tiazider och generiskt enalapril som förstahandsmedel vid hypertoni.

Den utvidgade metaanalysen

Nu har gruppen kring Lars Hjalmar Lindholm, som 2004 ifrågasatte atenolol [2], analyserat samtliga BB-studier vid hypertoni [5]. Den utvidgade metaanalysen omfattar 13 randomiserade studier, 105 951 patienter och inkluderar den nyligen publicerade ASCOT-BPLA-studien som jämförde atenololbaserad med amlodipinbaserad behandling [6].

ASCOT-BPLA visade en fördel med amlodipin (huvudsakligen i kombination med ACE-hämmaren perindopril) jämfört med atenolol (huvudsakligen i kombination med tiaziddiuretika). Det fanns emellertid en tydlig skillnad i de blodtryck som uppnåddes i de två behandlingsarmarna och Staessen hävdade i en ledarartikel som publicerades i samma nummer av the Lancet [7] att skillnaderna i hjärt-kärlhändelser helt kunde förklaras av blodtrycksskillnaderna mellan behandlingsarmarna. ASCOT-BPLA kommer senare att kommenteras mer detaljerat av expertgruppen i ett separat utlåtande här på Janus webb.

Den utvidgade metaanalysen [5] bekräftar den tidigare metanalysen [2] avseende skillnader mellan atenolol och övriga behandlingar. Den nya metaanalysen [5] särredovisar analyser av studier med olika BB-relaterade behandlingar enligt nedan. Resultaten anges som relativ risk (RR) och 95 procentigt konfidensintervall (CI) för den relativa risken.

Atenololbaserade studier (sex studier, 56 300 patienter)
Efter tillägget av ASCOT-BPLA-studien medförde atenololbaserad jämfört med alternativa, aktiva blodtryckssänkande behandlingsstrategier en ökad risk för stroke (RR 1,26; CI 1,15-1,31) och död (RR 1,08; CI 1,02-1,14). Risken för hjärtinfarkt var inte ökad (RR 1,05; CI 0,91-1,21), men det fanns en heterogeneitet mellan studierna avseende denna händelse. Tolkningar av resultaten från LIFE- och ASCOT-BPLA studierna, som är viktiga komponenter i denna delanalys, har kommenterats ovan.

Icke atenololbaserade studier (två studier, 9 100 patienter)
Denna delanalys omfattade endast den gamla MRC-studien med propranolol och en liten studie av Yurenev et al som försökte utvärdera betydelsen av vänsterkammarhypertrofi (se SBU-rapporten för detaljer). Jämfört med annan behandling var RR för stroke 1,20 (CI 0,30-4,71), för hjärtinfarkt 0,86 (CI 0,67-1,11) och för död 0,89 (CI 0,70-1,12) med BB. Studierna var således inte tillräckligt omfattande för säker värdering av skillnader mellan BB och övrig terapi och domineras av propranololstudien, som är av tveksam relevans idag.

Studier med BB eller diuretika jämfört med annan terapi (tre studier, 34 000 patienter)
Denna delanalys visar inga signifikanta överrisker avseende stroke (RR 1,09; CI 0,98-1,21), hjärtinfarkt (RR 1,00; CI 0,81-1,22) eller död (RR 0,97; CI 0,89-1,05).

Studier av BB jämfört med placebo (sju studier, 27 400 patienter)
Jämfört med placebo medförde aktiv BB-behandling en signifikant reduktion av stroke (RR 0,81; CI 0,71-0,93), men ingen signifikant reduktion av hjärtinfarkt (RR 0,93; CI 0,69-1,05) eller död (RR 0,95; CI 0,86-1,04). Man gjorde sedan en vidare uppdelning på atenolol och övriga BB, men studieunderlaget är inte tillräckligt omfattande för någon slutsats om eventuella skillnader mellan olika BB. I denna analys ingick dessutom två studier efter stroke, vars relevans för hypertonibehandling kan diskuteras.

Expertgruppens slutsatser

Resultaten i metaanalysen [5] ställs inte i relation till skillnader i blodtryck som uppnåddes med de olika behandlingarna för att försöka förklara skillnaderna i utfall. Staessens ovan anförda metaregressionsanalys och den framtagna ekvationen för risk versus blodtrycksskillnader [7] talar emellertid för att blodtrycksskillnader är en viktig förklaringsvariabel.

Den nya metaanalysen bekräftar och förstärker efter tillkomst av ytterligare en stor studie således att atenolol är ett ”sämre” blodtryckssänkande läkemedel än övrig terapi avseende skydd mot stroke och död, men detta kan mycket väl bero på en något sämre blodtryckssänkande effekt av atenololbaserad behandling i studierna.

Beträffande övriga BB är underlaget inte tillfredsställande för att fastslå att de är jämbördiga med (och därmed lika underlägsna som) atenolol. Studierna med en arm som behandlades med BB eller diuretika visade inga klara skillnader och har inte separerats avseende BB respektive diuretika. De har således lågt bevisvärde avseende BB-behandling.

HAPPHY studien (se [1]) jämförde atenolol- eller metoprololbaserad behandling med diuretikabaserad behandling, men inkluderades endast i en analys av alla BB mot alternativa behandlingar (som domineras av atenololstudier), eftersom de två beta-blockerarna inte kunde separeras [5]. MAPHY-studien, som var en förlängning av metoprolol-armen i HAPPHY, exkluderades likaledes från metaanalysen [5]. Studien har kritiserats för oklarheter kring studiedesign (med förlängning av en studiearm i efterhand) och resultatanalys [1,5], men visade en gynnsam effekt av metoprololbaserad jämfört med diuretikabaserad behandling. En mer konservativ analys av MAPHY-studien hade troligen ej visat någon signifikant minskning av kardiovaskulära komplikationer, men knappast en sämre effekt med metoprolol jämfört med diuretika. Trots frågetecknen kring MAPHY-studien bör denna dokumentation av metoprololbehandling vid hypertoni inte helt sorteras bort.

Man bör även erinra sig att blodtrycksstudier i allmänhet inte jämför olika monoterapier, utan terapier baserade på olika läkemedel. I LIFE behandlades till exempel endast tolv procent av patienterna med atenolol som monoterapi. Motsvarande siffra i ASCOT-BPLA var nio procent. Valen av tilläggsmedel i de olika studierna kan ha betydelse för hur ”effektiva” BB som basläkemedel i behandlingsstrategierna blir.

BB har sin givna plats vid behandling av patienter som inte enbart har okomplicerad hypertoni eller patienter som har behov av flera läkemedel för att få en adekvat blodtryckssänkning. Man bör erinra sig BB:s väl bevisade skyddseffekter vid hjärtsvikt och efter hjärtinfarkt, deras antiarytmiska och hjärtfrekvenssänkande effekt, samt deras goda symtomförebyggande effekter vid till exempel angina pectoris eller migrän.

För patienter med högt blodtryck och sådana ytterligare indikationer för BB är metoprolol ett utmärkt val i en blodtryckssänkande strategi. Den klassiska kombinationen med diuretika ökar dock risken för glukosintolerans och diabetes, varför man bör överväga andra kombinationer i en blodtryckssänkande strategi som inkluderar BB.