Idarucizumab (Praxbind) – antidot mot dabigatran (Pradaxa)

Godkänd indikation: Reversera effekten av dabigatran (Pradaxa) när snabb reversering är av vital betydelse som vid livshotande eller okontrollerad blödning eller inför kirurgi/brådskande procedur som inte kan anstå.

Ampuller för intravenöst bruk 2,5 g/50 ml.
Dosering: 5 gram (två ampuller à 2,5 gram styck i direkt anslutning till varandra).
Pris: 23 600 kr/dos om 5 gram. Landstingsgemensamt avtal med företaget finns som ger rabatt i efterskott samt ersättning för förpackningar som passerat utgångsdatum.
Praxbind har ingen egen pro- eller antikoagulerande effekt.
Antidoten neutraliserar effekten av dabigatran (Pradaxa) så gott som momentant i rekommenderad engångsdos. Praxbind har tolererats väl utan allvarliga biverkningar.

Hur och när använda Praxbind

Observera: Praxbind är inte ett hemostatiskt läkemedel. Blodstillning vid traumatisk eller spontan blödning måste ske parallellt med sedvanliga åtgärder som kompression, dränage av inre blödning som expanderar, endoskopiska, endovaskulära och stödjande åtgärder. Praxbind är specifikt riktad mot dabigatran och har inte effekt på koagulationsrubbning orsakad av andra NOAK, andra antikoagulantia eller av annan orsak.

1. Säkerställ, så långt möjligt, att behandling med Pradaxa verkligen pågår och när senaste dos tagits.
2. Bestäm angelägenhetsgrad för behandling med antidoten. Se kommentarer nedan.
3. Bestäm plasmakoncentration av dabigatran (Hemoclot) och ”koagulationsstatus”. Vid mycket hög angelägenhetsgrad bör man behandla utan att invänta provsvar. Se kommentar.
4. Ge två ampuller Praxbind intravenöst i direkt anslutning till varandra under 5–10 minuter till vuxen person. Sammanlagt 5 gram.
5. Följ upp behandlingen med upprepad bestämning av plasmakoncentration/ koagulationsstatus under det närmaste dygnet. Vid initialt mycket hög plasmakoncentration av dabigatran kan rekommenderad dos Praxbind (5 gram) dels vara otillräcklig för att fullständigt reversera dabigatran (till exempel inför ett känsligt invasivt ingrepp) och dels innebära att viss antikoagulantiaeffekt återkommer när extravasalt dabigatran återkommer till blodbanan och effekten av antidoten avtagit. Beroende av situation kan Praxbind behöva upprepas. I så fall med samma dos, 5 gram. Se kommentarer och produktbeskrivning Praxbind nedan.
6. Kontakta hemostas-koagulationsexpertis eller Giftinformationscentralen vid behov.

Kommentarer

• Angelägenhetsgraden för behandling med Praxbind bör tills det finns större erfarenhet i klinisk praxis vara hög. I sådana fall ges behandling utan onödig fördröjning. Till exempel okontrollerad massiv blödning, intrakraniell eller annan blödning med tilltagande symtom från vitalt organ.
• Nödvändig kirurgi/åtgärd som inte kan vänta kan vara en grannlaga frågeställning som bör föranleda diskussion med erfaren kirurg eller motsvarande inför beslut.
• Praxbind har inte prövats på barn eller gravida.
• Plasmakoncentration av dabigatran och koagulationsstatus: Tag prov för akut plasmakoncentration av dabigatran (Pradaxa Hemoclot i Take Care KS kem.lab) aPTT, PK INR, fibrinogen, fritt kalcium, blodstatus och beroende av situation pH. Bestäm S-kreatinin och beräkna eGFR. Förhöjd aPTT talar för en terapeutisk eller hög plasmakoncentration av dabigatran. Normal aPTT utesluter emellertid inte en koncentration av dabigatran som kan vara av hemostatisk betydelse vid blödning eller vid kirurgi.
• I angelägna fall är tidsfaktorn av väsentlig betydelse. Antidoten bör därför finnas lätt tillgänglig på det lokala sjukhuset. Giftinformationscentralen (GIC) inför Praxbind i sin lista över rekommenderade antidoter. I antidotregistret kommer det att framgå vilka sjukhus som har tagit hem Praxbind. Åtminstone en dos om 5 gram bör finnas lätt tillgänglig. GIC rekommenderar även Apoteket CW Scheele att kunna tillhandahålla Praxbind i nödfall om det egna sjukhuslagret tagit slut.
• För uppföljning är det väsentligt att i journalanteckning tydligt ange indikation och utfall.
• Behandling med dabigatran (Pradaxa) eller annat antikoagulantium kan återupptas i sedvanlig dosering efter behandling med Praxbind när blödningsrisken är överstånden.
• Ännu finns endast begränsad erfarenhet i klinisk verksamhet. Se nedan delrapport.

Det finns flera tänkbara situationer där Praxbind kan vara av nytta men där det saknas erfarenheter till exempel:

• Vid överdos och hög eller mycket hög plasmakoncentration av dabigatran utan pågående blödning.
• Inför trombolytisk behandling av ischemisk stroke. Det kan finnas risk för sen allvarlig blödning om effekten av Praxbind avtar efter 4–12 timmar. Se Praxbind produktbeskrivning och kommentarer nedan.
• Angelägen kirurgi där man inte kan avvakta rekommenderad tid (2–5 dygn) efter senast tagen dos dabigatran kan förbehandling med antidoten vara en möjlighet som gärna bör diskuteras med koagulations- eller hemostasexpert.
• I samband med endovaskulärt åtgärdande av inre blödning och coiling eller vid blödning och samtidig behandling med flera antikoagulantia.
• Indikation saknas tills vidare för blödning där man med stödjande behandling och tranexamsyra (Cyklokapron) kan avvakta att effekten avtar spontant.

Produktbeskrivning

Praxbind (idarucizumab), ampuller à 2,5 gram för intravenöst bruk, 50 mg/ml, 50 ml.

• Hållbarhet två år i kylskåp.
• Praxbind är ett humaniserat monoklonalt antikroppsfragment (Fab) som specifikt och med hög affinitet (350 x dabigatrans affinitet till trombin) binder till och inaktiverar dabigatran momentant.
• Halveringstid ~45 minuter.
• Distributionsvolym cirka 9 liter (0,06 l/kg). Huvudsakligen intravaskulär. I jämförelse är distributionsvolymen mångdubbelt större för dabigatran (60–100 liter). Detta innebär att influx av extravasalt fritt, obundet dabigatran kan återinträda till blodbanan efter cirka 4–12 timmar, när effekten av Praxbind avtagit.
• Elimination huvudsakligen via naturlig proteinnedbrytning i njurglomeruli till små peptider och fritt dabigatran som utsöndras i urinen.

Delrapport av pågående fas II/III klinisk studie (RE-VERSE AD)

123 patienter, varav 90 var bedömbara, av nu planerat 500 patienter som ska ingå i den slutliga studien.
Grupp A innefattade 51 patienter med allvarlig blödning.
Grupp B innefattade 39 patienter inför akut kirurgi som inte kunde vänta åtta timmar.
Primär frågeställning: Undersöka laboratoriemässig reversering av antikoagulationseffekt.
Sekundär frågeställning: Bedöma effekt på blödning och biverkningar.

• Tjugofem patienter hade ingen mätbar koncentration av dabigatran (testades först i efterhand) vid inklusion. Antikoagulationseffekten av dabigatran, där sådan var påvisbar, var helt reverserad hos alla utom en direkt efter infusion och hos 83 av 86 vid fyra timmar efter infusion. Efter 12 respektive 24 timmar fanns mätbar, återkommen antikoagulationseffekt (>20 ng/ml dabigatran i plasma) hos 7 procent respektive 21 procent av de som fått Praxbind.
• Sexton av de 51 patienterna i grupp A var hemodynamiskt instabila och genomsnittlig tid sedan senaste dos var 15 timmar. Arton patienter hade intrakraniell blödning, tjugo stycken gastrointestinal blödning och nio stycken traumatiska blödningar.
• Ingen patient med intrakraniell blödning opererades. Utvecklingen av intrakraniella blödningar i grupp A är inte närmare angiven.
• I grupp B uppskattades genomsnittlig tid till blodstillning till elva timmar. Tiden kunde inte uppskattas hos tretton och var inte rapporterad hos en patient. Av 36 patienter som opererades rapporterades normal, peroperativ hemostas hos 33 och endast lätt derangerad hos 3. Typ av kirurgi var blandat, från aortadissketion, akut angina, akut hjärtklaffoperation, femton akut bukkirurgi (kolecystit, appendicit med flera), åtta frakturer, enstaka LP och kateterinläggning på grund av njursvikt.
• Total mortalitet i hela materialet var 20 procent. En tromboskomplikation uppträdde inom två dagar och ytterligare fyra inom sju dagar.

Om dabigatran (Pradaxa)

Trombinhämmare med indikationerna: Trombosprofylax vid förmaksflimmer och vid elektiv ortopedkirurgi, samt för behandling av och profylax mot venös trombos och lungemboli.

Proteinbindingen är reklativt låg (35 procent) och distributionsvolymen är därmed relativt stor (60–100 liter) vilket kan vara en faktor att ta hänsyn till vid reverserande behandling med Praxbind.

Halveringstiden varierar beroende av situation, njurfunktion och ålder från 8–12 timmar till 35 timmar vid uttalad njursvikt. Eliminationstid, efter senast tagen dos dabigatran tills antikoagulatiaeffekten upphört helt (5–6 halveringstider) varierar beroende av situation, njur- och leverfunktion hos patienten från 40 timmar (två dygn) till 150 timmar (sex dygn).

Hur hög plasmakoncentration av dabigatran som är förenlig med tillfredsställande hemostas till exempel vid kirurgi eller vid blödning är dåligt preciserad (<20–30 ng/ml?).

De rekommendationer som ges av expertgrupper för hur långt uppehåll som bör göras inför kirurgi grundar sig på teoretiska beräkningar utifrån typ av ingrepp, njurfunktion och förväntad eliminationstid av dabigatran hos friska försökspersoner och är bristfälligt undersökt i akuta situationer. Mortalitet vid allvarlig blödning, spontan, i samband kirurgi eller trauma och definierad enligt ISTH är hög och speciellt hög vid intrakraniell blödning.

Nuvarande rekommendationer för att reversera effekten av Pradaxa med plasmaprodukter som protrombinkoncentrat, speciellt aktiverade protrombinkoncentrat (Feiba) eller NovoSeven eller med hemodialys har bristfällig klinisk dokumentation. De kan vara tidsödande och är förenade med risker.