Gå till innehåll

Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Statiner och tilläggsbehandlingar för kardiovaskulär prevention hos högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidnivåer

Detta dokument redogör kort för Kloka listans rekommendation av statiner. Dokumentet avser ej behandling av patienter med avancerade (oftast familjära) lipidrubbningar, vilket kommenteras i ett separat dokument [1].

Statinbehandling minskar kardiovaskulär morbiditet och mortalitet vid primär och sekundär prevention hos individer med hög risk för hjärt-kärlhändelse. Den absoluta riskreduktionen är större vid sekundär prevention (till exempel efter hjärtinfarkt och stroke) och hos individer med mycket hög risk. Dokumentationen baseras på ett antal stora studier och flera metaanalyser som jämför effekten av statinbehandling med placebo eller andra kolesterolsänkare, eller jämför olika doseringar av statiner. Expertgruppens behandlingsrekommendationer grundar sig i första hand på Europeiska kardiologföreningens (ESC) riktlinjer från 2019 [2]. Riskskattningen i Kloka listan 2023 följer regelverket i ESC:s riktlinjer från 2021 [3].

Statinbehandling ger preparat- och dosberoende sänkningar av totalkolesterol (TC), LDL-kolesterol (LDL) och triglycerider (TG), medan HDL-kolesterol (HDL) höjs i varierande grad av olika statiner [4]. Dessutom har statinerna tillskrivits så kallade ”pleiotropa” effekter (till exempel antiinflammatoriska och antioxidativa), vars betydelse för resultaten av behandlingen ej klarlagts. Riktlinjerna för lipidsänkande behandling baseras på den relation mellan LDL-sänkning och risken för hjärt-kärlhändelser som man erhållit i metaanalyser. En sänkning av LDL med 1 mmol/l relateras till en riskminskning på cirka 20 procent [5]. 

Behandlingsmålen i de senaste europeiska riktlinjerna har sänkts och går nu från LDL <2,6 mmol/l vid måttlig kardiovaskulär risk till LDL <1,4 mmol/l vid mycket hög risk [2]. De svenska riktlinjerna från 2014 har inte uppdaterats; där sattes målet till LDL <1,8 mmol/l vid mycket hög risk [6]. Ingen stor klinisk prövning har emellertid testat hypotesen att ett visst kolesterolmål är det bästa för någon patientkategori [7]. USA avskaffade LDL-målen för lipidsänkande terapi 2013 [8] men återinförde dem 2018 [9] med LDL-målet <1,8 mmol/l för patienter med mycket hög risk.

Den skärpning/sänkning av målvärdet för LDL som skett internationellt har nu även anammats i Sverige. Detta innebär att de flesta patienter med hög eller mycket hög risk ska behandlas med potent statin i högsta tolerabla dos. Vid lägre risk kan lägre intensitet i statinbehandlingen väljas. I Kloka listan 2023 rekommenderas i första hand väldokumenterad och kostnadseffektiv behandling med atorvastatin (20–) 40–80 mg/dag baserat på riskskattning. Atorvastatin i dosen 10 mg/dag har dokumenterats i studierna ASCOT-LLA [10] och CARDS [11] och dosen 80 mg/dag har dokumenterats i MIRACL [12], SPARCLE [13], TNT [14], IDEAL [15] och PROVE-IT [16].

Många patienter behandlas sedan tidigare med simvastatin som är väl dokumenterat i dosen 20–40 mg/dag i 4S- och IDEAL-studierna [15,17] och 40 mg/dag i HPS [18]. Det finns ingen anledning att byta en välfungerande simvastatinbehandling men om ytterligare LDL-sänkning önskas kan man byta till atorvastatin som är något mer ”potent”.

Tilläggsbehandlingar till statiner

Tillägg av ezetimib 10 mg x 1 till en medelhög statindos (simvastatin 40 mg) gav en 23 procent ytterligare LDL-sänkning i IMPROVE-IT studien [19] som visade en riskreduktion som var tydlig i undergrupper med hög risk (diabetes mellitus, hög ålder). Med nuvarande låga LDL-mål för patienter med hög–mycket hög risk bör ezetimibtillägg övervägas oftare.

Tillägg av PCSK9-hämmarna evolokumab (Repatha) eller alirokumab (Praluent) är en effektiv och säker behandling för patienter med mycket hög risk som trots behandling med maximalt tolererad dos av atorvastatin eller rosuvastatin + ezetimib inte når LDL-målen [20,21]. Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket har beslutat att behandling med dessa PCSK9-hämmare subventioneras för vissa patienter som trots optimal dosering av statin och ezetimib inte når under LDL-gränserna 2,0 mmol/l vid sekundär prevention efter hjärtinfarkt och 2,6 mmol/l för primär prevention vid familjär hyperkolesterolemi.

Evolokumab och alirokumab är monoklonala antikroppar mot PCSK9. Nyligen har även inklisiran (Leqvio) – en så kallad siRNA som minskar syntesen av PCSK9 – godkänts. Inklisiran har ännu ej dokumenterats avseende kardiovaskulär riskreduktion men har samma ovannämnda rekommendation från NT-rådet som de andra PCSK9-hämmarna [22]. Alla tre PCSK9-hämmare sänker LDL med 50–60 procent ensamt eller som tillägg till statiner + ezetimib. Listpriserna är mycket höga men hemliga återbetalningsavtal sänker kostnaderna betydelsefullt. PCSK9-hämmande behandling ska initieras av specialist i kardiologi, endokrinologi eller internmedicin.

Tillägg av fibrat eller resiner har ej visat minskad risk trots ytterligare sänkning av LDL.

Biverkningar av statiner

Säkerheten med statinbehandling är generellt mycket god [5,23-25]. Frekvensen av allvarlig muskelbiverkan (rabdomyolys) är under 0,1 procent i studierna och statiner påverkar inte cancerrisken. En liten ökning av risken att få blodsocker över gränsvärdet för diabetes har observerats men detta har i praktiken liten betydelse eftersom den ytterligare riskökningen av att passera gränsen mellan prediabetes och diabetes är liten och statiner ger ett gott kardiovaskulärt skydd även vid diabetes.

Muskelbiverkningar är betydligt vanligare i rutinsjukvård, upp till 10–15 procent, än i randomiserade, kontrollerade studier där frekvenserna oftast är på placebonivå. I studierna kan dock patienter med biverkningar ibland ha selekterats bort under en inkörningsperiod. Att noceboeffekter är viktiga för muskelsymtom vid statinbehandling i sjukvården har visats i flera studier med olika upplägg [26-29]. Det finns således en stor psykologisk komponent i statinintolerans och det är viktigt att försöka återinsätta statinbehandling för att skydda mot hjärt-kärlhändelser.

Vid besvärande biverkningar kan man reducera dosen eller sätta ut statinen. Med SAMS-formuläret kan man skatta sannolikheten av ett orsakssamband mellan statinbehandling och muskelsymtom. Vid återinsättning av behandlingen, börja med låg dos och titrera upp försiktigt. Byte till preparat med annan farmakokinetisk profil (till exempel rosuvastatin) kan vara ett alternativ. Äldre tolererar statinbehandling väl, men dosreduktion kan bli aktuell.

Skattning av den enskilda patientens risk är viktig för bedömning av behandlingsbehov vid primär prevention och ska följa rekommendationer i Kloka listan. Vi har både över- och underbehandling med statiner. Patienter med etablerad aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom har en risk som motiverar statinbehandling för de allra flesta. Äldre ≥75 år har tydlig nytta av statinbehandling i sekundärprevention medan primärprevention är mer tveksam [25,26]. Kostnaden för statinbehandling är mycket låg. Ett års behandling med atorvastatin 40 mg kostar idag omkring 200 kr; rosuvastatin 20 mg kostar drygt 300 kr.

Sammanfattning av rekommendationer

I första hand atorvastatin i lägre dos, 10–20 mg/dag, för prevention vid måttlig till hög risk och i hög dos, 40–80 mg/dag (om tolererad), till patienter med mycket hög risk, till exempel vid sekundär prevention efter hjärtinfarkt, stroke eller annan signifikant aterosklerotisk sjukdom. Rekommendationerna gäller lika för kvinnor och män samt för sekundärprevention även hos äldre >75 år vilka har en hög risk och en stor nytta av behandlingen. Tillägg av ezetimib kan ske direkt vid sekundärprevention om det första LDL-värdet är >3,0 mmol/l. PCSK9-hämmare är idag specialistmedel som handläggs av internmedicinare, kardiologer och endokrinologer. Statinintolerans beror ofta på nocebo-effekter och behandlingen kan ofta återinsättas med gott resultat genom försiktig dostitrering.

För en mera utförlig beskrivning av historik och tidigare studier, samt expertgruppens tidigare överväganden och rekommendationer, se vårt särskilda utlåtande ”Historik över statinbehandling till högriskpatienter med ordinära till måttligt förhöjda lipidnivåer” publicerat på Janusinfo.se 2009 och uppdaterat senast 2016 [30] Pdf, 347.1 kB..

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar

Källa

  1. Janusinfo. Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar. Avancerade lipidrubbningar – utredning och behandlingsrekommendation
  2. Mach F, Baigent C, Catapano AL, Koskinas KC, Casula M, Badimon L et al; ESC Scientific Document Group. 2019 ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias: lipid modification to reduce cardiovascular risk. Eur Heart J. 2020 Jan 1;41(1):111-188
  3. Visseren FLJ, Mach F, Smulders YM, Carballo D, Koskinas KC, Bäck M et al; ESC National Cardiac Societies; ESC Scientific Document Group. 2021 ESC Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Eur Heart J. 2021 Sep 7;42(34):3227-3337
  4. Jones PH, Davidson MH, Stein EA, Bays HE, McKenney JM, Miller E et al; STELLAR Study Group. Comparison of the Efficacy and Safety of Rosuvastatin, versus Atrorvastatin, Simvastatin, and Pravastatin across doses (STELLAR Trial). Am J Cardiol 2003;92:152-160
  5. Collins R, Reith C, Emberson J, Armitage J, Baigent C, Blackwell L et al. Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy. Lancet. 2016 Nov 19;388(10059):2532-2561
  6. Läkemedelsverket. Att förebygga aterosklerotisk hjärt-kärlsjukdom med läkemedel. Behandlingsrekommendation
  7. Hjemdahl P, Allhammar A, Heaton C, Hulting J, Kahan T, Malmström R et al. SBU bör utreda vad som är en evidensbaserad och kostnadseffektiv statinanvändning. Läkartidningen 2009; 32-33:1992-4
  8. Stone NJ, Robinson JG, Lichtenstein AH, Bairey Merz CN, Blum CB, Eckel RH et al; American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. 2013 ACC/AHA guideline on the treatment of blood cholesterol to reduce atherosclerotic cardiovascular risk in adults: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. Circulation. 2014 Jun 24;129(25 Suppl 2):S1-45
  9. Grundy SM, Stone NJ, Bailey AL, Beam C, Birtcher KK, Blumenthal RS et al. 2018 AHA/ACC/AACVPR/AAPA/ABC/ACPM/ADA/AGS/APhA/ASPC/NLA/PCNA Guideline on the Management of Blood Cholesterol: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Circulation. 2019 Jun 18;139(25):e1082-e1143
  10. Sever PS, Dahlöf B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M et al; ASCOT investigators. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial--Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet. 2003 Apr 5;361(9364):1149-58
  11. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ et al; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Aug 21-27;364(9435):685-96
  12. Schwartz GG, Olsson AG, Ezekowitz MD, Ganz P, Oliver MF, Waters D et al; Myocardial Ischemia Reduction with Aggressive Cholesterol Lowering (MIRACL) Study Investigators. Effects of atorvastatin on early recurrent ischemic events in acute coronary syndromes: the MIRACL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2001 Apr 4;285(13):1711-8
  13. Amarenco P, Bogousslavsky J, Callahan A 3rd, Goldstein LB, Hennerici M, Rudolph AE et al; Stroke Prevention by Aggressive Reduction in Cholesterol Levels (SPARCL) Investigators. High-dose atorvastatin after stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2006 Aug 10;355(6):549-59
  14. Deedwania P, Barter P, Carmena R, Fruchart JC, Grundy SM, Haffner S et al; Treating to New Targets Investigators. Reduction of low-density lipoprotein cholesterol in patients with coronary heart disease and metabolic syndrome: analysis of the Treating to New Targets study. Lancet. 2006 Sep 9;368(9539):919-28
  15. Pedersen TR, Faergeman O, Kastelein JJ, Olsson AG, Tikkanen MJ, Holme I et al; Incremental Decrease in End Points Through Aggressive Lipid Lowering (IDEAL) Study Group. High-dose atorvastatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myocardial infarction: the IDEAL study: a randomized controlled trial. JAMA. 2005 Nov 16;294(19):2437-45
  16. Ray KK, Cannon CP, McCabe CH, Cairns R, Tonkin AM, Sacks FM et al; PROVE IT-TIMI 22 Investigators. Early and late benefits of high-dose atorvastatin in patients with acute coronary syndromes: results from the PROVE IT-TIMI 22 trial. J Am Coll Cardiol. 2005 Oct 18;46(8):1405-10
  17. Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease: the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Lancet. 1994 Nov 19;344(8934):1383-9
  18. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20,536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet. 2002 Jul 6;360(9326):7-22
  19. Cannon CP, Blazing MA, Giugliano RP, McCagg A, White JA, Theroux P, et al; IMPROVE-IT Investigators. Ezetimibe Added to Statin Therapy after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2015; 372:2387-2397
  20. Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC, Honarpour N, Wiviott SD, Murphy SA et al; Fourier study investigators. Evolocumab and Clinical Outcomes in Patients with Cardiovascular Disease. N Engl J Med 2017; 376(18): 1713-22
  21. Schwartz GG, Steg PG, Szarek M, Bhatt DL, Bittner VA, Diaz R et al; Odyssey outcomes investigators. Alirocumab and Cardiovascular Outcomes after Acute Coronary Syndrome. N Engl J Med 2018; 379(22): 2097-107
  22. NT-rådet. Leqvio (inklisiran) för behandling av hyperkolesterolemi
  23. Newman CB, Preiss D, Tobert JA, Jacobson TA, Page RL 2nd, Goldstein LB et al; American Heart Association Clinical Lipidology, Lipoprotein, Metabolism and Thrombosis Committee, a Joint Committee of the Council on Atherosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology and Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health; Council on Cardiovascular Disease in the Young; Council on Clinical Cardiology; and Stroke Council. Statin Safety and Associated Adverse Events: A Scientific Statement From the American Heart Association. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2019 Feb;39(2):e38-e81
  24. Cholesterol Treatment Trialists' Collaboration. Efficacy and safety of statin therapy in older people: a meta-analysis of individual participant data from 28 randomised controlled trials. Lancet. 2019 Feb 2;393(10170):407-415
  25. Gencer B, Marston NA, Im K, Cannon CP, Sever P, Keech A et al. Efficacy and safety of lowering LDL cholesterol in older patients: a systematic review and meta-analysis of randomised controlled trials. Lancet. 2020 Nov 21;396(10263):1637-1643
  26. Pedro-Botet J, Rubiés-Prat J. Statin-associated muscle symptoms: beware of the nocebo effect. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088):2445-2446
  27. Finegold JA, Manisty CH, Goldacre B, Barron AJ, Francis DP. What proportion of symptomatic side effects in patients taking statins are genuinely caused by the drug? Systematic review of randomized placebo-controlled trials to aid individual patient choice. Eur J Prev Cardiol. 2014 Apr;21(4):464-74
  28. Howard JP, Wood FA, Finegold JA, Nowbar AN, Thompson DM, Arnold AD et al. Side Effect Patterns in a Crossover Trial of Statin, Placebo, and No Treatment. J Am Coll Cardiol. 2021 Sep 21;78(12):1210-1222
  29. Herrett E, Williamson E, Brack K, Beaumont D, Perkins A, Thayne A et al; StatinWISE Trial Group. Statin treatment and muscle symptoms: series of randomised, placebo controlled n-of-1 trials. BMJ. 2021 Feb 24;372:n135
  30. Janusinfo. Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för hjärt- och kärlsjukdomar. Historik: statiner för kardiovaskulär prevention hos Pdf, 347.1 kB.
    högriskpatienter med ordinära till måttligt Pdf, 347.1 kB.
    förhöjda lipidnivåer 2016 Pdf, 347.1 kB.

Senast ändrad