Studie: CREDO-studien motiverar ej långtidsbehandling med klopidogrel efter PCI med stent

Bakgrund

Kombinationsbehandling med ASA + tienopyridin (tiklopidin eller klopidogrel) under en månad efter koronar stentinläggning har dokumenterats och behandling med klopidogrel + ASA har blivit praxis på grund av biverkningsfördelarna med klopidogrel jämfört med tiklopidin.

Den höga behandlingskosnaden med klopidogrel (mer än
6 000 kr/år), naturalförloppet efter episoder med instabil kranskärslssjukdom, samt den ökade risken för blödningar motiverar återhållsamhet med klopidogrel i tillägg till ASA 75-160 mg/dag vid instabil kranskärlssjukdom (se kommentar om CURE-studien). Frågan är om det är motiverat med längre tids behandling efter PCI med stentinläggning?

CREDO-studiens målsättningar

CREDO-studien (Clopidogrel for the Reduction of Events During Observation) [1] undersöker dels värdet av laddningsdos av klopidogrel (300 mg) innan PCI med stent och dels värdet av att förlänga kombinationsbehandlingen från 1 månad till 1 år efter interventionen.

Studiedesign

CREDO inkluderade 2 116 patienter med planerad elektiv PCI eller stor sannolikhet att genomgå PCI.

Patienterna randomiserades till en av följande behandlingar

• laddningsdos klopidogrel (3-24 timmar innan PCI) följt av klopidogrel 75 mg/dag under 1 år
• placebo innan PCI, 1 månads klopidogrelbehandling efter intervention (enligt praxis) och åter placebo från månad 2-12.

Primära endpoints var
(a) död, icke-fatal hjärtinfarkt eller stroke efter ett års behandling, samt
(b) död, icke-fatal hjärtinfarkt eller behov av brådskande revaskularisering under de första 28 dagarna.
(a) analyserades enligt "intention-to-treat", medan (b) analyserades "per protocol", det vill säga endast för de som fullföljde behandlingen.

Sekundärt analyserades subgrupper som fick klopidogrel laddningsdos =6 timmar respektive 3 till <6 timmar innan PCI.

Powerberäkningen var baserad på 1-års incidensen av död, hjärtinfarkt eller revaskularisering (ej stroke, som var/blev endpoint i 1-årsanalysen), som uppskattades bli 20 procent. För att upptäcka en 25 procentig riskreduktion behövdes 2 000 patienter i studien.

De drygt 2 000 patienterna screenades fram ur 17 898 tänkbara deltagare. Av de nästan 16 000 patienter som ej deltog i studien exkluderades hälften på grund av olika specificerade (och godtagbara) skäl och hälften av "andra" skäl. Studien genomfördes huvudsakligen med vita (89%) män (71%); 44 procent av dem hade BMI >30 och följaktligen var diabetes, hypertoni och förhöjda lipidvärden vanliga.

Effekter av laddningsdos klopidogrel

Laddningsdos klopidogrel medförde en icke signifikant minskning av risken för död, hjärtinfarkt eller brådskande revaskularisering (18,5% relativ riskreduktion; konfidensintervall -14 till + 42%). Den absoluta riskminskningen var 1,5 procent (från 8,3 till 6,8%).

Subgruppsanalysen av tid från laddningdos till PCI visade (tendens till) effekt enbart bland de 414 (av 915) patienter som fick klopidogrel minst 6 timmar innan PCI-interventionen. Studien är underdimensionerad för dessa frågeställningar.

Effekter av långtidsbehandling

Efter 1 års behandling fann man en absolut minskning av risken för död, hjärtinfarkt eller stroke om 3,0 procent (från 11,5 till 8,5%). Den relativa riskreduktionen var 27 procent
(4 till 44%; p=0,02).

Fall med revaskularisering av samma kranskärl ("target vessel") under observationstiden skiljde sig inte mellan grupperna (13,1 vs.13,6%), ej heller de totala antalen revaskulariseringar (21,3 vs. 21,0%). Således hade inklusion av revaskularisering i primär endpoint för 1-årsuppföljningen (enligt powerberäkningen - se ovan) ej stärkt studiens resultat.

Kritiska synpunkter på studien

Man försöker besvara två frågor i en studie med bara två studiearmar och utan re-randomisering efter de första 28 dagarna. Detta borde givetvis ha gjorts för att separera laddningsdoseffekter från effekter av långtidsbehandling. Patienterna randomiserades således inte om efter de första 28 dagarna, vilket ledde till att grupperna skiljde sig (icke signifikant) när den förlängda underhållsbehandlingen inleddes, med en troligen betydelsefull fördel för klopidogrelgruppen.

Händelser för powerberäkning och händelser för slutlig resultatanalys stämmer ej överens. Studien är uppenbart underdimensionerad för att besvara frågan om laddningsdoseffekter och separat analys av effekter av förlängd underhållsbehandling kan ej göras på grund av studiedesignen.

Generaliserbarheten av resultat från studier på 12 procent av tänkbara patienter för deltagande och där kraftig övervikt är starkt överrepresenterat är inte den bästa.

Bortfallen i studien var stora. En liten andel (drygt 10%) genomgick aldrig PCI, varför de exkluderades ur 28-dagars analysen. Andelen patienter som inte kunde följas upp var 4 procent i klopidogrelarmen och 5 procent i placeboarmen. I båda grupperna avslutade 46 procent studiemedicineringen i förtid av olika skäl, varav "patientens eget beslut" var den dominerande orsaken. Det ovanligt stora bortfallet komplicerar bedömningen.

Knappt 30 procent av patienterna i båda grupperna stod på ASA vid inklusion i studien, vilket är anmärkningsvärt lågt med tanke på att 14 procent hade haft hjärtinfarkt, 53 procent instabil angina och 33 procent stabil angina eller annan indikation för PCI.

Patienterna fick ASA 325 mg/dag (utan laddningsdos) från studiens start till dag 28 och 81-325 mg/dag "enligt bedömning av behandlade läkare" efter dag 28. Det anges inte hur många som fick ASA under månad 2-12 eller vilken medeldos de tog under uppföljningen. Detta torde ha betydelse för effekterna av klopidogrelbehandlingen.

Slutsatser

CREDO-studien är bristfälligt upplagd och besvarar inte någondera av de två frågor som anges som syftet med studien. Cirka hälften av den (i och för sig signifikanta) behandlingseffekten i klopidogrelarmen efter 1 år betingas av effekter av laddningsdosen innan PCI-ingreppet.

Annan intensifierad trombocythämmande behandling i anslutning till PCI med stentinläggning (abciximab bolusinjektion + infusion 12 timmar) har visats ha långtidseffekter. Det är ett mycket rimligt antagande att en bättre trombocythämning genom tillägg av klopidogrel också har långtidseffekter som till stor del kan förklara CREDO-studiens fynd under månad 2-12.

Oklarheterna avseende ASA-behandling under studien bidrar till osäkerheten i värderingen av klopidogrels effekter.

Effekter av förbehandling med eller laddningsdos av klopidogrel innan PCI + stent har belysts i tidigare studier av observationell karaktär (till exempel PCI-CURE). Resultaten har talat för ett värde av fungerande ADP-receptor blockad i samband med ingreppet. Det hade varit värdefullt att få konklusiva data från en randomiserad studie för att definitivt besvara denna fråga. CREDO-studien ger inte denna information.

Sammantaget förefaller det - på basen av denna och tidigare studier - vara väl motiverat att ge laddningsdos klopidogrel 300 mg, samt att detta om möjligt bör ske minst 6 timmar före ingreppet. CREDO-studien motiverar emellertid ej längre tids behandling än 28 dagar efter PCI.