Studie: VALUE-studien stödjer hypotesen att blodtryckssänkning är viktigare än preparatval vid hypertonibehandling

Sammanfattning

Studien the Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation (VALUE), sponsrad av Novartis, publicerades den 19 juni 2004 [1]. I studien undersöktes om behandling med valsartan reducerar kardiell morbiditet och mortalitet mer än amlodipin vid likvärdig blodtryckskontroll hos hypertonipatienter med hög kardiovaskulär risk.

Likvärdig blodtryckskontroll uppnåddes emellertid inte. Blodtryckssänkningen blev mer uttalad hos patienter randomiserade till amlodipin som basbehandling. Efter 1 månad var blodtrycket i medeltal 4,0/2,1 mmHg lägre hos patienter behandlade med amlodipin än de som behandlats med valsartan och efter 6 månader och framåt var skillnaden i medeltal 2,0/1,6 mmHg.

Det sammansatta primära effektmåttet av kardiell sjuklighet och död skiljde sig inte mellan behandlingsgrupperna (2,55 % per år i valsartangruppen jämfört med 2,47 % i amlodipingruppen). Under studiens första 3 månader var risknivån lägre hos amlodipinbehandlade patienter vilket sannolikt beror på att blodtryckskontrollen under denna period var betydligt bättre än i valsartangruppen (se ovan).

Studien belyser det viktiga i god blodtryckskontroll utan att påvisa någon signifikant fördel för något specifikt preparat när det gäller relevanta effektmått. Expertgruppens rekommendationer för hypertonibehandling i Kloka Listan 2005 är i första hand tiaziddiuretika och/eller generiskt enalapril. Angiotensin receptorblockerare (ARB) bör endast användas vid ACE-hämmarintolerans; bland dessa rekommenderas Cozaar eller Atacand. Vid behov av kalciumantagonistbehandling rekommenderas generiskt felodipin (i tredje hand).

Studiedesign och genomförande

VALUE är en mycket omfattande dubbelblind randomiserad studie (15 245 patienter) vars huvudsyfte var att jämföra om blodtrycksänkning till en likvärdig nivå hos hypertonipatienter med hög kardiovaskulär risk skiljer sig beträffande långtidseffekter på kardiell morbiditet och mortalitet om behandlingen baseras på valsartan eller amlodipin.

Patienterna hade behandlad (92 %) eller icke behandlad hypertoni (medelblodtryck 155/88), medelåldern var 67 år, 89 % var vita och 58 % var män. Knappt 46 % hade kranskärlssjukdom, 14 % hade perifer kärlsjukdom samt 20 % hade tidigare haft stroke eller TIA.

Patienter randomiserades till antingen valsartan (80-160 mg/dag) eller amlodipin (5-10 mg/dag) efter en två veckors placebo ”run-in”- behandling. Patienter som redan stod på antihypertensiv terapi randomiserades direkt till behandling utan placebo ”run-in”. Blodtrycksbehandlingen upptitrades stegvis, med målet att nå blodtrycket 140/90 mmHg. I ett första steg dubblades dosen av valsartan/amlodipin, i ett andra och tredje steg gavs tillägg av hydroklortiazid i 12,5 respektive 25 mg, och i ett fjärde steg tilläts annan antihypertensiv behandling (exklusive angiotensin receptorblockare). Tillägg av ACE-hämmare och kalciumantagonister tilläts endast om det fanns annan indikation än hypertoni för dessa.

Uppföljningstiden var i genomsnitt 4,2 år, och primärt effektmått var en kombination av kardiell sjuklighet och död (plötslig hjärtdöd, dödlig hjärtinfarkt, död pga hjärtsvikt, dödsfall i samband med PCI eller CABG, dödsfall associerad med nyligen genomgången hjärtinfarkt, icke-dödlig hjärtinfarkt, sjukhusvårdkrävande hjärtsvikt, samt akuta interventioner för att undvika hjärtinfarkt).

Bland sekundära effektmått fanns total mortalitet, stroke och nydebuterad diabetes. Incidens av nydebuterad diabetes studerades i den subgrupp patienter som vid inklusion inte hade diagnosen diabetes, onormala glukosvärden eller behandling med antidiabetika. Diagnosen diabetes sattes på patienter som under studiens gång uppvisade ett blodglukosvärde som översteg 7,8 mmol/l.

Resultat

I VALUE-studien behandlades 7 649 patienter dubbelblint med valsartan (medeldos 152 mg/dag) och 7 596 patienter med amlodipin (medeldos 8,5 mg/dag). Andelen patienter som stod på monoterapi vid slutet av studien var 16 procent i valsartangruppen och 21 procent i amlodipingruppen. En större andel av patienterna i valsartangruppen (23 %) än i amlodipingruppen (17 %) stod på högsta dos av studieläkemedel samt tiazid plus annan blodtrycksbehandling vid slutet av studien.

Blodtryckssänkningen blev mer uttalad i amlodipingruppen än i valsartangruppen. Vid studiens slut var medelblodtrycket 137/78 mmHg hos patienter med amlodipinbaserad terapi respektive 139/79 mmHg hos patienter med valsartanbaserad terapi. Skillnaden var mest markant efter 1 månads behandling (4,0/2,1 mmHg), efter 6 månader var skillnaden 2,1/1,6 mmHg och kvarstod på 2,0/1,6 mmHg under resten av studien. Målblodtrycket nåddes hos 62 procent av amlodipinbehandlade och 56 procent av valsartanbehandlade patienter.

Incidensen för den kombinerade primära effektvariabeln (kardiell morbiditet och mortalitet) var likartad i de två grupperna (2,55 % vs 2,47 % per år för valsartan respektive amlodipin). Av de sekundära effektmåtten var incidensen för hjärtinfarkt lägre i amlodipingruppen (0,96 % per år) än i valsartangruppen (1,14 % per år, p=0,02), medan stroke, hospitalisering på grund av hjärtsvikt, och total mortalitet inte skiljde sig signifikant.

Under studiens första 6 månader fanns en tydlig tendens till lägre kardiovaskulär risk i amlodipingruppen än i valsartangruppen (gällande samtliga effektmått). Samtidigt var blodtrycksskillnaden som störst mellan grupperna under denna period (se ovan).

Nydebuterad diabetes var mindre vanligt i valsartangruppen (3,21 % per år) än i amlodipingruppen (4,11 % per år, p<0,0001), samtidigt som medelvärden för blodglukos låg stabilt i både valsartangruppen (från 6,9 vid studiens början till 6,7 mmol/l vid studiens slut) och i amlodipingruppen (från 6,9 till 6,9 mmol/l) under studiens gång. Med detta följer att 111 patienter måste behandlas under ett år med valsartan i stället för amlodipin för att undvika ett fall av nydebuterad diabetes (NNT=111).

Behandlingen tolererades väl, 12 procent av valsartanbehandlade och 13 procent av amlodipinbehandlade patienter avbröt studien på grund av biverkningar. Ödem (33 % vs 15 %) och hypokalemi var vanligare hos patienter behandlade med amlodipin än valsartan. Angina (9 % vs 6 %), yrsel, synkope, huvudvärk och diarré var vanligare i valsartangruppen än i amlodipingruppen.

Tolkning

Målsättningen med studien var att visa om valsartan ger bättre kardioprotektion än amlodipin, vid likartad blodtryckskontroll hos hypertonipatienter. Givetvis grumlas då tolkningen av att den mest slående skillnaden i studien var just blodtryckskontrollen.

Under studiens första 3 månader uppvisade patienter behandlade med amlodipin en klart lägre blodtrycksnivå och en klart lägre kardiovaskulär risk än patienterna i valsartangruppen. I takt med att blodtrycksskillnaden minskade och tilläggsbehandlingen ökade under studiens gång jämnades olikheterna ut. Mot slutet av studien fanns heller ingen statistiskt signifikant skillnad mellan grupperna gällande den primära effektvariabeln.

Resultaten från VALUE-studien talar för att själva blodtrycksänkningen, snarare än sättet att sänka blodtrycket, är avgörande för reduktion av kardiovaskulär risk. Denna konklusion finner stöd även i andra publikationer [2, 3, 4].

Olikheterna i riskreduktion minskade

I samma nummer av the Lancet publicerades, av författarna till VALUE, en ”post-hoc” analys (”efterhandsanalys”) av VALUE-studien med anledning av de icke försumbara blodtrycksskillnaderna i VALUE [2]. Där matchades 5 006 valsartan-amlodipin patientpar ihop beträffande uppnått systoliskt blodtryck vid 6 månaders behandling, kön, ålder, samt kardiovaskulära sjukdomar. I denna analys av resultaten minskade olikheterna i riskreduktion mellan preparaten. Således sågs fortfarande inga skillnader i det primära effektmåttet (kardiell morbiditet och mortalitet) och de sekundära effektmåtten stroke och total mortalitet. Den tidigare observerade reduktionen av risk för hjärtinfarkt i amlodipingruppen sågs inte längre, medan hospitalisering på grund av hjärtsvikt nu blev marginellt lägre i valsartangruppen.

Vidare, i en nyligen publicerad meta-regressionsanalys [3], konkluderades att i princip samtliga skillnader i utfall mellan olika blodtrycksbehandlingar huvudsakligen kunde förklaras av de skillnader i effekten på systoliskt blodtryck som observerades mellan studieläkemedlen. Samtidigt fann författarna inga belägg för att nyare blodtryckspreparat (ACE-hämmare, angiotensin receptorblockare och kalciumantagonister) påverkar kardiovaskulär prognos på annat sätt än äldre blodtryckpreparat (tiazider, betablockare); det vill säga själva blodtryckssänkningen är den avgörande faktorn.

Sammanfattningsvis ökar VALUE-studien beläggen för att en god blodtryckskontroll är avgörande för att minska kardiovaskulär sjuklighet och död. Det saknas emellertid belägg för att något preparat bland tiazider, betablockare, ACE-hämmare, kalciumantagonister och angiotensin receptorblockare skulle vara bättre än något annat i att minska kardiovaskulär sjuklighet och död hos patienter med okomplicerad hypertoni.

Valsartan minskade risken att utveckla diabetes jämfört med amlodipin. Den absoluta riskreduktionen var emellertid liten varför 111 patienter måste behandlas under ett års tid med valsartan i stället för amlodipin för att undvika ett fall. Tilläggas bör att diagnostiken av diabetes inte är helt enkel med interindividuella variationer i blodglukos, och att ett blodprov med ett förhöjt blodglukos (som i denna studie var diagnostiskt kriterium) inte nödvändigtvis behöver leda till diagnos.

Noterbart är att i ALLHAT [4] sågs en liknande riskreduktion för ACE-hämmaren lisinopril när denna jämfördes med amlodipin. Detta talar för att hämning av angiotensin II mycket väl kan ha en viss gynnsam effekt på risken att utveckla diabetes. Det finns emellertid inga data som tyder på att valsartan, eller annan angiotensin receptorblockare, är mer effektiv än ACE-hämmare i att minska risken att utveckla diabetes.

Rekommendationerna i Kloka Listan överensstämmer

VALUE-studien belyser det viktiga i god blodtryckskontroll utan att visa någon signifikant fördel för något specifikt preparat när det gäller relevanta effektmått. Detta harmonierar väl med rekommendationerna för hypertonibehandling i Kloka Listan 2005, som i första hand är tiaziddiuretika och/eller generiskt enalapril. Angiotensin receptor-blockerare (ARB) bör endast användas vid ACE-hämmarintolerans; bland dessa rekommenderas Cozaar eller Atacand. Vid behov av kalciumantagonistbehandling rekommenderas generiskt felodipin (i tredje hand).

För diabetiker gäller som tidigare att ACE-hämmare har en framskjuten plats i behandlingen. VALUE förändrar inte rekommendationerna för angiotensin receptorblockare, som utgör ett alternativ vid ACE-hämmarintolerans, och kalciumantagonister som utgör tredjehandsmedel.