Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Dubbel trombocythämning vid TIA/ischemisk stroke

Kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel minskar risken för ischemiska händelser, men blödningsrisken vid längre tids behandling tycks vara lika stor eller större än den skyddande effekten, förutom hos individer med hög risk för hjärtinfarkt. Vid kortvarig, akut behandling med kombinationen ASA–klopidogrel vid TIA eller minor stroke finns nu kinesiska data som tyder på bättre skydd för ny hjärninfarkt men detta behöver verifieras i större randomiserade studier. Om denna typ av dubbelbehandling ska användas med syfte att förebygga en ny ischemisk stroke/TIA ska den vara tidsbegränsad och ske i samråd med strokespecialist.

Sekundärprevention med trombocythämmare kan minska återinsjuknanderisken i TIA/ischemisk stroke med en oddsreduktion på 32 procent [1]. Förstahandsvalet för proppförebyggande sekundärprofylax är ASA i kombination med dipyridamol eller monoterapi med klopidogrel [2-4] förutom i vissa specialfall, som vid samtidig hjärtinfarkt eller förekomst av nyinsatt stent då dubbel trombocythämning med ASA–klopidogrel rekommenderas under en begränsad tid [3-5].

Flera studier har utvärderat om kombination med antitrombotiska läkemedel kan minska risken för återinsjuknande ytterligare och om indikationen för kombinationsbehandling med antitrombotika borde utvidgas [6-17]. Överlag finner man en minskad risk för ischemiska kardiovaskulära händelser som dock uppvägs av allvarliga blödningskomplikationer förutom hos patienter med samtidig akut hjärtinfarkt vilket också konstateras i en Cochrane-genomgång från 2011 [18].

Flera metaanalyser

Tre metaanalyser publicerades under 2012 där randomiserade studier av kombinationsbehandling med klopidogrel och ASA jämfört med monoterapi med ASA eller klopidogrel vägts samman [19-21]. Inklusionskriterierna för de studier som tagits med i de olika metaanalyserna har varit blandade, uppföljningstiderna varierat och alla har inte inkluderat TIA/ischemisk stroke.

Slutsatsen i en av metaanalyserna [19] som totalt inkluderade studier omfattande drygt 48 000 individer och som till skillnad från de övriga tog med MATCH-studien som inkluderade patienter med akut stroke och TIA [6-13], är att tillägg av klopidgrel till ASA resulterar i en liten reduktion på 1,06 procent (95 % konfidensintervall, KI 0,52 %–2,14 %) av större kardiovaskulära händelser, hjärtinfarkt och stroke men att detta uppvägs av en ökning av större blödningskomplikationer med 1,23 procent (95 % KI 0,23 %–1,99 %).

I en annan metaanalys [20] har studier av dubbel trombocythämning, oavsett preparat med monoterapi av ASA eller klopidogrel sammanställts [8,12,15-17]. Dessutom inkluderades studier där kombinationsbehandling med dipyridamol och ASA jämfördes med monoterapi. Två av studierna undersökte patienter med karotisstenos men uppföljningstiden var endast sju dagar [15-16]. Under denna tid sågs dock minskad förekomst av mikroembolier [15-16]. I denna metaanalys minskade risken för stroke från 5,0 procent till 3,3 procent, risk ratio, 0,67 (95 % KI, 0,49–0,93) [20]. Risken för blödning med kombinationsbehandling visade en tendens att vara ökad men denna ökning var inte signifikant (0,9 % jämfört med 0,4 %; risk ratio, 2,09; 95 % KI, 0,86–5,06) [20]. Det ska noteras att skillnaden i blödningsrisk drevs helt av kombinationsbehandling med ASA–klopidogrel.

I den tredje metaanalysen [21] ingick tolv randomiserade studier publicerade mellan 2001 och 2012 [6-11,13-14] med kombinationsbehandling av klopidogrel och ASA, tillsammans omfattande 90 934 randomiserade deltagare. I denna metaanalys sågs en minskad risk för hjärtinfarkt med ett oddsratio på 0,82 (95 % KI 0,74–0,91) men en möjlig ökad risk för fatal blödning OR 1,35 (95 % KI 0,97–1,90). Ingen skillnad i mortalitet noterades vare sig i studier med kort uppföljningstid, två till tolv veckor, eller med längre, mer än tre månaders uppföljning [19]. En studie som stack ut i denna metaanalys och därför exkluderades ur analyserna var SPS3 [14]. Anledningen att SPS3 utmärkte sig och exkluderades var dels att inklusionskriterium var lakunär stroke, dels eftersom det fanns en kraftig, nästan dubblerad risk för större blödning vilket också ledde till avslutande av den antitrombotiska armen i studien [14]. Det är tidigare visat att patienter med lakunära infarkter har ökad risk för vissa typer av mikroblödningar [22].

Nyare studier

År 2013 publicerades den kinesiska CHANCE-studien, en dubbelblind, randomiserad, placebokontrollerad multicenterstudie omfattande 5 170 patienter, cirka 1/3 kvinnor, med högrisk TIA eller minor stroke som inom ett dygn randomiserades till klopidogrel och ASA i kombination eller monoterapi av ASA. ASA-dosen var 75 mg per dag, om klopidogrel gavs fick patienterna laddningsdos på 300 mg och därefter 75 mg. Patienterna stod på behandlingen i 21 dagar. Därefter fortsatte de med enbart ASA 75 mg. Risken för ischemisk stroke minskade signifikant med en riskratio på 0,68 (KI 0,57–0,81; p<0,001) utan att risken för blödning ökade. Den största minskningen av nya ischemiska händelser var under de första dagarna. Signifikanta blödningar förekom hos 0,3 procent av patienterna, sju i kombinationsbehandlings gruppen och hos åtta i gruppen på enbart ASA. [23-24].

Att notera i denna studie var att patienterna inte fick laddningsdos ASA vilket torde bidra till ökad andel ischemiska händelser i kontrollgruppen som fick enbart ASA. Resultaten är ytterst intressanta men inte automatiskt överförbara till den svenska populationen. Genes till stroke/TIA skiljer sig något mot västerländska populationer, bland annat är incidensen storkärlssjuka högre och likaså prevalensen av genetisk polymorfism som påverkar klopidogrelmetabolism. Andelen rökare var också mycket högre än vad vi ser i en svensk population. I en metaanalys där effekten av klopidogrel granskades sågs en reduktion av kardiovaskulär död, AMI eller stroke med 25 procent hos rökare medan icke-rökare enbart hade en 8-procentig minskning [25].

En amerikansk studie med liknande upplägg inkluderar nu patienter. The Platelet-oriented inhibition in new TIA and minor ischemic stroke (POINT) trial (ClinicalTrials.gov number, NCT00991029). Om denna studie skulle visa liknande resultat torde ändrad praxis kunna bli aktuellt. I nuläget bedöms dock underlaget inte tillräckligt starkt.

Sammantaget kan konstateras att kombinationsbehandling med ASA och klopidogrel minskar risken för ischemiska händelser, men blödningsrisken, i varje fall vid längre tids behandling, tycks vara lika stor eller större än den skyddande effekten av kombinationen ASA–klopidogrel, förutom för individer med hög risk för hjärtinfarkt. Vid kortvarig, akut behandling med kombination ASA–klopidogrel vid TIA eller minor stroke finns data som tyder på positiv effekt men detta behöver verifieras i större randomiserade studier. Om denna typ av dubbelbehandling ska användas med syfte att förebygga ischemisk stroke/TIA hos patienter med stroke ska den vara tidsbegränsad och ske i samråd med strokespecialist.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för neurologiska sjukdomar

Källa

  1. Antithrombotic Trialists' Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002 Jan 12;324(7329):71-86. PubMed
  2. Socialstyrelsen. Nationella riktlinjer för strokesjukvård
  3. European Stroke Organisation (ESO) Executive Committee; ESO Writing Committee. Guidelines for management of ischaemic stroke and transient ischaemic attack 2008. Cerebrovasc Dis. 2008;25(5):457-507. PubMed
  4. Sacco RL, Adams R, Albers G, Alberts MJ, Benavente O, Furie K et al. Guidelines for prevention of stroke in patients with ischemic stroke or transient ischemic attack: a statement for healthcare professionals from the American Heart Association/American Stroke Association Council on Stroke: co-sponsored by the Council on Cardiovascular Radiology and Intervention: the American Academy of Neurology affirms the value of this guideline. Stroke. 2006 Feb;37(2):577-617. PubMed
  5. Bhatt DL, Kapadia SR, Bajzer CT, Chew DP, Ziada KM, Mukherjee D et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin after carotid artery stenting. J Invasive Cardiol. 2001 Dec;13(12):767-71. PubMed
  6. ACTIVE Investigators, Connolly SJ, Pogue J, Hart RG, Hohnloser SH, Pfeffer M, Chrolavicius S, Yusuf S. Effect of clopidogrel added to aspirin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 May 14;360(20):2066-78. PubMed
  7. Kulik A, Le May MR, Voisine P, Tardif JC, Delarochelliere R, Naidoo S, et al. Aspirin plus clopidogrel versus aspirin alone after coronary artery bypass grafting: the clopidogrel after surgery for coronary artery disease (CASCADE) Trial. Circulation. 2010 Dec 21;122(25):2680-7. PubMed
  8. Bhatt DL, Fox KA, Hacke W, Berger PB, Black HR, Boden WE et al; for the CHARISMA Investigators. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med. 2006 Apr 20;354(16):1706-17. PubMed
  9. Steinhubl SR, Berger PB, Mann JT 3rd, Fry ET, DeLago A, Wilmer C, Topol EJ; CREDO Investigators. Early and sustained dual oral antiplatelet therapy following percutaneous coronary intervention: a randomized controlled trial. JAMA. 2002 Nov 20;288(19):2411-20. PubMed
  10. Yusuf S, Zhao F, Mehta SR, Chrolavicius S, Tognoni G, Fox KK; Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N Engl J Med. 2001 Aug 16;345(7):494-502. PubMed
  11. Park SJ, Park DW, Kim YH, Kang SJ, Lee SW, et al. Duration of dual antiplatelet therapy after implantation of drug-eluting stents. N Engl J Med. 2010 Apr 15;362(15):1374-82. PubMed
  12. Diener HC, Bogousslavsky J, Brass LM, Cimminiello C, Csiba L, Kaste M et al; MATCH investigators. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (MATCH): randomised, doubleblind, placebo-controlled trial. Lancet. 2004 Jul 24-30;364(9431):331-7. PubMed
  13. Belch JJ, Dormandy J; CASPAR Writing Committee, Biasi GM, Cairols M, Diehm C et al. Results of the randomized, placebo-controlled clopidogrel and acetylsalicylic acid in bypass surgery for peripheral arterial disease (CASPAR) trial. J Vasc Surg. 2010 Oct;52(4):825-33. PubMed
  14. SPS3 Investigators, Benavente OR, Hart RG, McClure LA, Szychowski JM, Coffey CS, Pearce LA. Effects of clopidogrel added to aspirin in patients with recent lacunar stroke. N Engl J Med. 2012 Aug 30;367(9):817-25. PubMed
  15. Wong KS, Chen C, Fu J, Chang HM, Suwanwela NC, Huang YN, et al. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for reducing embolisation in patients with acute symptomatic cerebral or carotid artery stenosis (CLAIR study). Lancet Neurol. 2010 May;9(5):489-97. PubMed
  16. Markus HS, Droste DW, Kaps M, Larrue V, Lees KR, Siebler M, et al. Dual antiplatelet therapy with clopidogrel and aspirin in symptomatic carotid stenosis evaluated using Doppler embolic signal detection: the clopidogrel and aspirin for reduction of emboli in symptomatic carotid stenosis (CARESS) trial. Circulation. 2005 May 3;111(17):2233-40. PubMed
  17. Kennedy J, Hill MD, Ryckborst K, Elliaziw M, Demchuk AM, Buchan AM; FASTER Investigators. Fast assessment of stroke and transient ischaemic attack to prevent early recurrence (FASTER): a randomized controlled pilot trial. Lancet Neurol. 2007 Nov;6(11):961-9. PubMed
  18. Squizzato A, Keller T, Romualdi E, Middeldorp S. Clopidogrel plus aspirin versus aspirin alone for preventing cardiovascular disease. Cochrane Database Syst Rev. 2011 Jan 19;(1):CD005158. PubMed
  19. Zhou YH, Wei X, Lu J, Ye XF, Wu MJ, Xu JF, Qin YY, He J. Effects of combined aspirin and clopidogrel therapy on cardiovascular outcomes: a systematic review and meta-analysis. PLoS One. 2012;7:e31642. PubMed
  20. Geeganage CM, Diener HC, Algra A, Chen C, Topol EJ, Dengler R et al; Acute Antiplatelet Stroke Trialists Collaboration. Dual or mono antiplatelet therapy for patients with acute ischemic stroke or transient ischemic attack: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Stroke. 2012 Apr;43(4):1058-66. PubMed
  21. Palacio S, Hart RG, Pearce LA, Benavente OR. Effect of addition of clopidogrel to aspirin on mortality: systematic review of randomized trials. Stroke. 2012 Aug;43(8):2157-62. PubMed
  22. Vernooij MW, van der Lugt A, Ikram MA, Wielopolski PA, Niessen WJ, Hofman A, et al. Prevalence and risk factors of cerebral microbleeds: the Rotterdam Scan Study. Neurology. 2008 Apr 1;70(14):1208-14. PubMed
  23. Wang Y, Wang Y, Zhao X, Liu L, Wang D, Wang Cm, et al for the CHANCE investigators. Clopidogrel with aspirin in acute minor stroke or transient ischemic attack. N Engl J Med. 2013 Jul 4;369(1):11-9. PubMed
  24. Wang Y, Johnston SC; CHANCE Investigators. Rationale and design of a randomized, double-blind trial comparing the effects of a 3-month clopidogrel-aspirin regimen versus aspirin alone for the treatment of high-risk patients with acute nondisabling cerebrovascular event. Am Heart J. 2010 Sep;160(3):380-386.e1. PubMed
  25. Gagne JJ, Bykov K, Choudhry NK, Toomey TJ, Connolly JG, Avorn J. Effect of smoking on comparative efficacy of antiplatelet agents: systematic review, meta-analysis, and indirect comparison. BMJ. 2013 Sep 17;347:f5307. PubMed

Senast ändrad 2018-05-25