Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Nabiximols (Sativex) spray tveksamt mot spasticitet vid MS

Bedömning

Sammanfattningsvis grundar sig godkännandet av nabiximols (Sativex) mot spasticitet på tre studier där man som primär effektvariabel använt sig av en tidigare inte använd, ovaliderad och icke reliabilitetstestad självskattningskala framtagen för att skatta smärta (NRS). Denna utvärderingsmetod har bara använts i sponsorfinansierade studier.

Oaktat detta får behandlingsresultaten när NRS-skalan använts anses som blygsamma. En sänkning av 0,5 enheter i NRS jämfört med placebo är, om än statistiskt signifikant, inte kliniskt betydelsefullt. Tillgängliga data väcker frågor om hur en registrering av produkten varit möjlig. Vår bedömning är att underlag saknas för att nabiximols (Sativex) skall kunna rekommenderas för behandling av spasticitet vid MS och läkemedlet bör inte subventioneras.

Sammanfattning

Nabiximols (Sativex) är godkänt i Sverige via den ömsesidiga proceduren sedan december 2011 för behandling av spasticitet vid multipel skleros. Multipel skleros är en neurologisk degenerativ sjukdom som oftast drabbar vuxna i arbetsför ålder. Vanliga symptom är spasticitet, tremor, smärta, blåsdysfunktion och muskelspasmer.

Centralt i expertrådets bedömning är granskningen av indikationen och de ingående studiernas möjlighet att utvärdera effektivitet vid denna indikation.

Bedömningsskalor

Muskeltonus har beskrivits och utvärderats på en rad olika sätt men strikt vetenskapligt är inte muskeltonus en enskild muskulär egenskap. Muskeltonus är en ”bekvämlighetsterm” som inkluderar reflexaktivitet, samt elasticitet och styvhet i kontraktil och ickekontraktil del av muskeln. Förenklat är muskeltonus den kraft med vilken muskeln motverkar förlängning vilket utvärderas i en undersökningssituation. Den ökade muskeltonus som ses vid spasticitet är ofrivillig och accentueras ofta av yttre faktorer, emotionell stress och andra ofta orelaterade eller samexisterande hälsoproblem som förstoppning och smärta. Den definition av spasticitet som oftast används är den av Lance:

"A motor disorder characterized by a velocity-dependent increase in the tonic stretch reflexes with exaggerated tendon jerks, resulting from hyperexcitability of the stretch reflex" (Lance JW, 1980)

I detta ligger att spasticitet inte kan skattas av den drabbade patienten utan alltid skattas via objektiva metoder till exempel med yt-EMG och mekanisk metod eller subjektivt via validerade och reliabilitetstestade metoder där Ashworthskalan, en modifierad Ashworthskala eller den så kallade Tardieuskalan är de mest använda.

I den Cochrane-review som senast publicerats rörande behandling av spasticitet vid multipel skleros [1] påpekar man att av 39 inkluderade studier använde sig endast 15 av Ashworthskalan. Användandet av ovaliderade skalor och funktionella utvärderingsmetoder försvårade jämförelser varför rapporten i sin helhet inte kunde leda till slutsatser eller rekommendationer angående behandling.

Resultat från studier

Följande studier har legat till grund för godkännandet;

Wade D et al. Multipl Scler 2004; 10:434-441 (GWMS0001) [2]
Collin C et al. Multipl Scler 2007; 13:128 (GWEXT0102) mötes-abstract
Collin C et al. Eur J Neurol 2007; 14:290-296 (GWMS0106) [3]
Collin C et al. Neurol Res 2010; 32:451-459 (GWCL0403) [4]

Den pivotala studien har referens GWSP0604 men denna finns inte tillgänglig med författarnamn på Läkemedelsverkets hemsida. Resultatet från studien behandlas i monografin över Sativex.

I studien av Wade, där 160+160 patienter randomiserats till nabiximols respektive placebo, har cirka 70 per grupp skattats med hjälp av Ashworthskalan [2]. Resultat från Ashworth-skattningen återges endast i tabellform men placebogruppen uppvisar en icke signifikant större sänkning i tonus (-0,52) än nabiximols-gruppen (-0,39). Artikelfokus för resultat, diskussion och slutsats har istället lagts på resultatet från de totalt 37 patienter (av 320) som angett spasticitet som sitt största subjektiva problem där 19 erhöll nabiximols (patienterna kunde ange det största problemområdet av vardera; spasticitet, tremor, smärta, blåsdysfunktion och muskelspasmer). Patienterna skattar här sina svårigheter med hjälp av en 100 mm VAS-skala där 100 mm är värsta möjliga problem. Här erhöll nabiximols-gruppen en signifikant bättre reduktion av självskattad spasticitet: -31,2 mm jämfört med placebo -8,4 mm. För inget av de övriga symtomen sågs en självskattad förbättring jämfört med placebo [2].

I studien publicerad i European Journal of Neurology [3] har man initialt haft spasticitetsskattning med Ashworthskalan som primär effektvariabel men strax före studiens stängning ändrat detta till det andra effektmåttet Numerical rating scale of spasticity (NRS). I denna studie ses ingen skillnad mellan aktiv drog eller behandlingsgrupp när Ashworthskalan används. För NRS-spasticitet (det nya primära utfallsmåttet) ses cirka 0,5 poängs större sänkning i Sativex-gruppen jämfört med placebo (från 5,48 till 4,3).

I studien av Collin från 2010 [4] har enligt abstract endast NRS använts. För de patienter som genomfört studien enligt protokollet (79 %) sågs en signifikant förbättring jämfört med placebo (-1,3 jämfört med -0,8 poäng på den 11 gradiga skalan).

Specifika synpunkter om utvärderingsmetod

Numerical rating scale (NRS) är ursprungligen en självskattningskala med värden från 0–10 framtagen för att skatta smärta. Observera att en annan skala existerar med samma förkortning; neurological rating scale (NRS) som ibland används för att skatta MS-patienters neurologiska status [5].

NRS som en spasticitetsskala används första gången i en studie finansierad av tillverkaren bakom Sativex, GW pharmaceuticals [3] och har därefter endast publicerats i en handfull studier där de verksamma beståndsdelarna i Sativex utvärderats. Efter artikeln av Collin 2007 [3] har man med samma patientmaterial och data som grund försökt att utföra en validerings- och reliabilitetsstudie för NRS i relation till spasticitet [6]. Studierna av Farrar och Collin uppvisar stora metodologiska brister liksom brister i den statistiska analysen. Vid analys av ordinala skalor, som både Ashworth-skalan och NRS, krävs särskild statistisk metodologi.

I studien av Farrar validerar man NRS-spasticitet mot Spasm frequency scale och PGIC (patients’ global impression of change) som inte är spasticitetsskalor och mot Ashworthskalan. Man fann låga korrelationer mellan NRS-spasticitet och Ashworthskalan (r=0,24) samt en moderat korrelation med PGIC (r=0,47). Bäst korrelation (om än moderat) fanns för NRS och Spasm frequency scale (r=0,63). Detta antyder att NRS-spasticitet mäter annat än spasticitet och att patienter anger spasticitet på NRS när de till exempel menar muskelspasm. När reliabiliteten bedöms (intra-rater) tar man medelvärdet av fyra dagars värde i början på perioden och jämför med fyra dagars medelvärde senare i perioden för samma patient. Denna typ av analys, som är felaktig, medelvärdesutjämnar eventuella skillnader och kommer inte att korrekt redovisa intra-rater variabiliteten.

Anmärkningsvärda är därför de slutsatser som framförs på Läkemedelsverkets hemsida där man argumenterar för NRS skalans användande framför vedertagen metodologi se Effektmått).

I studien av Farrar [6] har man även som övergripande mål att fastställa kliniskt betydelsefull (CID) respektive minsta kliniskt betydelsefulla skillnad (MCID). Kliniskt betydelsefull skillnad är det värde som patienter skattar som just kliniskt betydelsefullt (till skillnad från statistiskt säkerställda mätvärden som kan vara kliniskt ointressanta…). Att söka fastställa detta är ett gott och viktigt initiativ för en självskattningskala. MCID för NRS-spasticitet i Farrar studien anges vara 18 procents sänkning av NRS. CID och MCID brukar dock anges i skalsteg med ett spridningsmått (se till exempel referens [7] för bakgrund).

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för neurologiska sjukdomar

Källa

  1. Shakespeare DT, Boggild M, Young C. Anti-spasticity agents for multiple sclerosis. Cochrane Database Syst Rev. 2009:CD001332. Review. PubMed
  2. Wade DT, Makela P, Robson P, House H, Bateman C. Do cannabis-based medicinal extracts have general or specific effects on symptoms in multiple sclerosis? A double-blind, randomized, placebo-controlled study on 160 patients. Mult Scler. 2004 Aug;10(4):434-41. PubMed
  3. Collin C, Davies P, Mutiboko IK, Ratcliffe S; Sativex Spasticity in MS Study Group. Randomized controlled trial of cannabis-based medicine in spasticity caused by multiple sclerosis. Eur J Neurol. 2007 Mar;14(3):290-6. PubMed
  4. Collin C, Ehler E, Waberzinek G, Alsindi Z, Davies P, Powell K, et al. A double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel-group study of Sativex, in subjects with symptoms of spasticity due to multiple sclerosis. Neurol Res. 2010 Jun;32(5):451-9. PubMed
  5. Sipe JC, Knobler RL, Braheny SL, Rice GP, Panitch HS, Oldstone MB. A neurologic rating scale (NRS) for use in multiple sclerosis. Neurology. 1984 Oct;34(10):1368-72. PubMed
  6. Farrar JT, Troxel AB, Stott C, Duncombe P, Jensen MP. Validity, reliability, and clinical importance of change in a 0-10 numeric rating scale measure of spasticity: a post hoc analysis of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Clin Ther. 2008 May;30(5):974-85. PubMed
  7. Shulman LM, Gruber-Baldini AL, Anderson KE, Fishman PS, Reich SG, Weiner WJ. The clinically important difference on the unified Parkinson's disease rating scale. Arch Neurol. 2010 Jan;67(1):64-70. PubMed

Uppdaterad: 2018-05-25