Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Aktuellt om fibrinogen vid allvarlig blödning och två nya upphandlade fibrinogen­koncentrat

Sammanfattning

  • Det finns nu tre fibrinogenkoncentrat registrerade för behandling vid ärftlig fibrinogenbrist; Riastap (CSL Behring) som funnits sedan tidigare, Fibclot (Sobi) och Fibryga (Octapharma).
  • Den huvudsakliga användningen sker off-label vid förvärvad fibrinogenbrist i samband med större blödning, trauma eller inför kirurgi (EMEA 2015).
  • Optimal dosering för behandling och målvärden mätt som plasmafibrinogen eller viskoelastometriskt är osäker. Vanligen eftersträvas högre målvärden än vid ärftlig fibrinogenbrist.
  • Koncentraten har vissa farmakokinetiska skillnader vars kliniska betydelse vid förvärvad fibrinogenbrist inte är närmare undersökt.
  • Kliniska studier vid förvärvad fibrinogenbrist har varit svåra att genomföra. Dokumentationsunderlaget för dosering och användning blir därför begränsat.
  • Expertrådet har inte kunnat ge fördel för något eller några av koncentraten mot bakgrund av att användningen huvudsakligen sker vid förvärvad brist. Alla tre är därför upphandlade för 2018 trots vissa skillnader i pris.

Att beakta inför val av fibrinogen för den egna kliniken. Lokala preferenser och behov kan variera.

  • Koncentraten levereras i torrampuller som frystorkat pulver innehållande antingen 1 gram (Riastap och Fibryga) eller 1,5 gram (Fibclot).
  • Bilagda hjälpmedel i förpackning för att färdigställa lösning för infusion/injektion varierar, liksom tidsåtgång för färdigställande, rekommenderad infusions/injektionshastighet och pris.

Fibrinogenkoncentrat

Förbrukningen av fibrinogenkoncentrat 2016 motsvarade för Stockholms läns landsting tolv miljoner kronor. Indikation för behandling har huvudsakligen varit (>90 procent) off label vid förvärvad fibrinogenbrist i samband med allvarlig eller befarad blödning vid:

  • hjärtkirurgi (ca 40 procent)
  • större trauma/massiv blödning
  • obstetrisk komplikation
  • större kirurgi
  • ECMO
  • svår leversvikt och vissa hematologiska tillstånd.

Fibrinogenprodukter har diskuterats av EMEA 2015. Godkänd indikation finns endast för medfödd afibrinogenemi (<0,2 g/l) eller hypofibrinogenemi (<0,3–0,8 g/l).

Det finns nu tre fibrinogenkoncentrat godkända för behandling vid ärftlig fibrinogenbrist. Alla tre är upphandlade för 2018 inom Stockholms läns landsting. Förutom sedan tidigare Riastap (CSL Behring) finns nu även FibClot (SOBI) och Fibryga (Octapharma).

Bakgrund

Det finns ett klart samband mellan en låg plasmakoncentration av fibrinogen och ökad blödning eller ökad risk för blödning i samband med trauma/kirurgi. Tillförsel av fibrinogenkoncentrat ökar plasmakoncentrationen av funktionellt fibrinogen i proportion till given dos.

Fibrinogen är en central faktor för hemostas och är den koagulationsfaktor som först sjunker i plasmakoncentration vid en massiv blödning och vid större trauma.

Detta är ofta dynamiska tillstånd i olika grad förenade med sviktande cirkulation, metabol acidos, hypotermi, konsumtion av trombocyter och koagulationsfaktorer, nedsatt leversyntes av fibrinogen och ökad fibrinolys.

Nuvarande riktlinjer vid förvärvad fibrinogenbrist grundar sig huvudsakligen på retrospektiva analyser, observationsstudier och andra analyser samt enstaka kontrollerade studier som emellertid inte säkert kunnat visa på mortalitetsvinst eller mindre behov av blodtransfusion vid behandling med fibrinogenkoncentrat. Inget fibrinogenkoncentrat har därför kunnat registreras på denna indikation i Sverige, USA eller i de flesta länder. (Förvärvad fibrinogenbrist finns emellertid i vissa länder framför allt i Europa kvar som indikation för Haemocomplettan CSL Behring som är samma produkt som Riastap men med annat namn.)

Nya kliniska studier i samband med bland annat thoraxkirurgi och trauma pågår där blödningsstillande effekt av standardiserad målstyrd tillförsel av fibrinogenkoncentrat jämförs med tillförsel av plasma i olika former (frystorkad, färskfrusen eller som kryoprecipitat framställt från ett tiotal givare innehållande även von Willebrandfaktorn, faktor VIII, faktor XIII och fibronektin).

Likheter och skillnader mellan produkterna

Alla koncentraten är framställda från humanplasma, har genomgått reningssteg, virusinaktivering och patogenelimination och kan administreras oberoende av blodgruppering.

Det finns farmakokinetiska skillnader med något varierande utbyte in vivo och distrubutionsvolym mellan läkemedlen vilket visats i farmakokinetiska studier hos patienter med medfödd fibrinogenbrist men som inte närmare jämförts eller undersökts i situationer med förvärvad brist.

Det finns också skillnader i ampullinnehåll (1 gram eller 1,5 gram och skillnader i små mängder av albumin och faktor XIII), tillgång på lösningsmedel i förpackningen, förpackningsstorlek, lösningstid, överföringssett i förpackningen, rekommenderad infusionstakt, hållbarhet i fruset respektive upplöst tillstånd och det finns skillnader i pris.

Dosering

Äldre riktlinjer vid allvarlig blödning och medfödd eller förvärvad fibrinogenbrist rekommenderade fibrinogen tillförsel antingen som kryoprecipitat eller rent fibrinogenkoncentrat vid plasmakoncentration under 1 g/liter.

Plasmakoncentration av fibrinogen under 1 g/liter ger vanligen uttryck i avvikande screeningprover som till exempel förlängd aPT-tid. Vid förvärvad brist har optimala målvärden av fibrinogen för hemostas inte kunnat fastställas och begränsas till en del av att en alltför hög plasmakoncentration av fibrinogen också är en riskfaktor för trombos.

Trots avsaknad av kontrollerade studier rekommenderas nu, i de flesta riktlinjer en relativt sett hög plasmakoncentration av fibrinogen vid förvärvad brist.

Utbytet av tillfört fibrinogen vid förvärvad fibrinogenbrist varierar beroende på orsak, samtidig blödning och är svårare att uppskatta och förutse än vid medfödd fibrinogenbrist. Dos och doseringsintervall får anpassas till situation och styras genom upprepade mätningar av plasmakoncentration.

Traditionellt har plasmakoncentration bestämts med klottingtest antingen som antigen eller aktivitet uttryckt som g/l. I större utsträckning studeras vid allvarlig blödning, bestämning av fibrinogen och hemostas med patientnära viskoelastometriska test (Rotem, Teg med flera) som bland annat tillåter snabbare svar jämfört med konventionell bestämning av plasmakoncentration.

Vid förvärvad fibrinogenbrist rekommenderas i de flesta riktlinjer en plasmakoncentration på minst 2 g/l det vill säga högre än den som är utprövad vid blödning i samband med medfödd fibrinogenbrist.

Expertrådets bedömning

Förbrukningen av fibrinogen inom Stockholms läns landsting har under 2000-talet successivt fram till senaste åren ökat. Ökningen verkar nu ha planat ut och vår bedömning är att det troligen inte blir en ytterligare ökad användning eller att nya indikationer som tillkommer.

Förbrukning fibrinogenkoncentrat över tid

Medvetenhet om angelägenheten att tidigt stoppa en massiv eller annan allvarlig blödning har ökat genom olika kampanjer. Blödning i samband med kirurgi minskar.

Tydliga vårdprogram med alltmer målstyrd behandling och ökade tekniska möjligheter kirurgiskt, endoskopiskt och endovaskulärt har gjort behandling till exempel i samband med trauma mer effektiv och blödningssparande.

Expertrådet har efter intern diskussion och hörande av externa experter inte kunnat identifiera fördel för något enskilt fibrinogenkoncentrat eftersom förbrukningen huvudsakligen sker på indikationen förvärvad fibrinogenbrist där jämförande studier saknas.

Att beakta inför val av fibrinogenkoncentrat på den enskilda kliniken

  • Koncentraten levereras i torrampuller som frystorkat pulver innehållande antingen 1 gram (Riastap och Fibryga) eller 1,5 gram (Fibclot).
  • Bilagda hjälpmedel i förpackning för att färdigställa lösning för infusion/injektion varierar, liksom tidsåtgång och lätthet för färdigställande, rekommenderad infusions/injektionshastighet och pris.

Krav på förpackningsstorlek infusionstakt och liknande kan variera beroende av användningsområde och enskilda användares preferenser. Expertrådet valde därför i år rekommendera att alla läkemedlen upphandlas.

Rådet avser att följa hur förbrukning och preferenser i länet utvecklar sig under det kommande året i val av preparat inom olika discipliner.

Översikt över de upphandlade fibrinogenkoncentraten med prisuppgifter 2018

Varunummer

Artikelbenämning

Förpackningstyp

Pris

589943

Fibclot, pulver och vätska till injektions-/infusionsvätska, lösning 1,5 g

Kombinationsförpackning med överföringsset och upplösningsvätska

6 372,35 kr

149952

Fibryga, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 1 g

Flaska med överföringsset

2 481,50 kr

422474

Riastap, pulver till injektions-/infusionsvätska, lösning 1 g

Injektionsflaska

2 500,00 kr

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för plasma och vissa antitrombotiska läkemedel

Källa

  1. European medicine agency, EMA. Committee for Medicinal Products for Human Use. Guideline on core SmPC for human fibrinogen products. Riktlinje 2015

Uppdaterad: 2018-05-25