Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Valproinsyra

Klassificering: 3

Preparat: Absenor Depot, Absenor®, Absenor® Depot, Convulex, Delepsine, Depakine, Depakine Retard, Deprakine, Ergenyl, Ergenyl intravenös, Ergenyl Retard, Orfiril, Orfiril long, Valproinsyra Ebb

ATC kod: N03AG01

Substanser: natriumvalproat, valproinsyra

Bedömning

Antiepileptika skall endast användas under graviditet på strikt indikation, och medicineringen skall skötas av specialist. Vid behandling av epilepsi, skall lägsta dosering som ger krampkontroll eftersträvas, och monoterapi om möjligt väljas. De flesta väldokumenterade antiepileptika har visats öka risken något för medfödda missbildningar och de ökar troligen även risken för kognitiva utvecklingsavvikelser. Det är ändå viktigt att antikonvulsiv behandling inte avbryts under graviditeten då allvarliga krampanfall kan skada fostret.

Valproinsyra förefaller ha störst risk för fosterskador. Dessutom finns ett tydligt samband mellan valproinsyra och kognitiva utvecklingsavvikelser hos barnen. Substansen ska därför inte användas under graviditet. Behandling ska också i möjligaste mån undvikas till fertila kvinnor generellt. Det finns dock typer av epilepsi där god anfallskontroll enbart kan uppnås med valproinsyra, och där medicineringen kan behöva fortgå under graviditeten. Vid exponering i tidig graviditet (vecka 4-6 efter senaste menstruation), ökar behandlingen specifikt risken för ryggmärgsbråck, vilket motiverar uppföljning med riktat ultraljud.

Bakgrund

Gemensamt för antiepileptika

I olika studier har användning av antiepileptika satts i samband med två till tre gånger ökad risk för att barnet skall födas med någon missbildning. Speciellt märks en ökning av frekvensen läppgomspalt samt av hjärtfel men viss skillnad i risken för dessa missbildningar ses mellan olika preparat. Den totala risken för en allvarlig missbildning är i litteraturen beskriven till cirka 6 procent.

För att kunna säkerställa att det finns en riskskillnad mellan olika preparat behövs data från ett betydande antal exponeringar. Då nya preparat introduceras dröjer det således innan man med säkerhet kan uttala sig om huruvida de är säkrare än tidigare antiepileptika eller inte.

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 5 867 barn vars mödrar använt antiepileptika – 199 av dem hade någon missbildningsdiagnos (3,4%) mot 121 förväntade – det vill säga cirka 60 procent fler än förväntat. Man kan därmed konstatera att missbildningsfrekvensen för denna patientgrupp i en internationell jämförelse är relativt låg. En del antiepileptika används även på andra indikationer än epilepsi (t.ex. vid bipolär sjukdom, migrän, eller vid perifer neuropatisk smärta). Det är möjligt att en bidragande faktor till den, i en internationell jämförelse, låga missbildningsrisken skulle kunna vara att antiepileptika i Sverige, i större utsträckning än i många andra länder, används på andra indikationer än epilepsi. Även val av substans och andel av kvinnor som står på monoterapi kan spela in.

I det svenska Medicinska födelseregistret ses också en överrepresentation av flertalet typer av missbildningar bland barn vars mödrar använt något antiepileptiskt läkemedel i tidig graviditet, jämfört med andra svenska nyfödda barn. Mest markant var ökningen av hjärtmissbildningar, ansiktsspalter, hypospadi, samt multipla missbildningar (missbildningar i fler än ett organsystem). Tre barn hade någon neuralrörsdefekt (1-2 förväntat), alla var exponerade för valproinsyra.

Vidare var 8,6 procent av de exponerade barnen för tidigt födda (6,2% förväntat), 4,7 procent var lågviktiga (4,4% förväntat) och 3,2 procent var lätta för tiden (2,7% förväntat).

Man har i litteraturen beskrivit avvikelser i barnens utseende (antiepileptikasyndrom), i fostertillväxt och troligen i den kognitiva utvecklingen, inklusive en ökad risk för autism efter exponering för vissa antiepileptika. Störst risk tycks exponering för valproinsyra medföra. I en svensk studie har även minskning av huvudomfång setts efter exponering för en del antiepileptika, särskilt i kombinationsbehandling. Den kliniska effekten av detta är dock inte värderad.

Riskerna verkar generellt vara störst vid behandling med kombination av flera antiepileptika. Det verkar även som om en hög dygnsdos kan öka risken för missbildningar. En ökad risk har också rapporterats hos kvinnor med epilepsibehandling som tidigare har fött barn med missbildningar.

Behandling av epilepsi under graviditet bör skötas av specialist med särskild sakkunskap inom området. Kvinnor som önskar bli gravida rekommenderas att planera graviditeten tillsammans med sin läkare så att eventuella justeringar av medicineringen kan göras. Lägsta möjliga dos som ger krampkontroll bör användas.

 

Specifikt om valproinsyra

För valproinsyra är den mest säkerställda effekten uppkomsten av spina bifida där en betydande riskökning föreligger. Risken för ett barn, vars moder använt valproinsyra i tidig graviditet, är dock inte mer än en till två procent. Denna risk motiverar emellertid detaljerad riktad ultraljudsundersökning. Även andra missbildningar förekommer i ökad frekvens, till exempel hypospadi. I litteraturen har också sagts att radiala extremitetsreduktioner ska förekomma i ökad frekvens.

Ett så kallat valproatsyndrom har beskrivits i form av avvikande utseende – troligen utgör det ett exempel på antiepileptikasyndrom. Det finns hållpunkter för att riskökningen för missbildning med valproinsyra är starkare än med till exempel karbamazepin och det finns skäl att avstå från behandling med valproinsyra till kvinnor i fertil ålder. Kvinnor med bipolär sjukdom ska inte behandlas med valproinsyra under graviditeten. Gravida kvinnor med epilepsi ska, så långt möjligt, inte heller behandlas med valproinsyra. Det finns dock vissa former av epilepsi, där medicinering med valproinsyra inte kan avslutas under graviditeten. Om reella alternativ saknas ska det framhållas att risken för fosterskada är måttlig vid exponering i tidig graviditet.

Exponering för valproinsyra under fosterlivet har också i flera studier visat en ökad risk för kognitiva utvecklingsavvikleser som autism och eller intellektuell funktionsnedsättning hos barnen.

Valproinsyra under sista trimestern kan ge upphov till övergående abstinenssymptom hos den nyfödde med irritabilitet, skakighet, tonusförändringar, kramper och uppfödningsproblem. Vidare har enstaka fallrapporter av hemorragiskt syndrom och fetal leverpåverkan efter valproinsyreanvändning publicerats.

I det svenska Medicinska födelseregistret finns 763 barn vars mödrar uppgivit sig ha använt valproinsyra. 39 av dessa barn har någon missbildningsdiagnos (5,1%) mot 16 förväntade. Tre barn hade spina bifida (0-1 förväntat), 13 hade någon hjärt/kärlmissbildning (5 förväntade), fem hade kluven läpp eller gom (1 förväntat), 14 barn hade hypospadi (1-2 förväntade). Elva barn hade missbildningar i flera organsystem (0-1 förväntat). Bland de multipelt skadade barnen fanns bland annat två barn med bl.a spina bifida och hypospadi, ett barn med duodenalatresi och coarctatio aortae, ett barn med mikroftalmi och mitralisinsufficiens, ett barn med kluven läpp/gom, njurcystor och deformitet av hand, ett barn hade mikrocefali och kluven gom, ett barn hade kluven gom, hypospadi, och förmaksseptumdefekt, ett barn hade kammarseptumdefekt, pes equiinovarus och en hjärnmissbildning, ett barn hade en kammarseptumdefekt och penil hypospadi.

Vidare var 77 barn (47 förväntade) för tidigt födda, 55 barn (33 förväntade) var lågviktiga, 40 barn (20 förväntade) var lätta för tiden, och 35 barn (11 förväntade) hade låg Apgarpoäng vid 5 minuter (Apgar mindre än 7 vid 5 minuter).

(Siffrorna ur födelseregistret för hela gruppen antiepileptika är från 2017-04-01. De individuella siffrorna för valproinsyra var aktuella 2012-08-25).

Uppdaterat: 2018-08-15

Uppgifterna ur födelseregistret är från: 2017-04-01

Referenser

  1. Almgren M, Källén B, Lavebratt C. Population-based study of antiepileptic drug exposure in utero--influence on head circumference in newborns. Seizure. 2009;18:672-5. PubMed
  2. Dansky LV, Finnell RH. Parental epilepsy, anticonvulsant drugs, and reproductive outcome: epidemiologic and experimental findings spanning three decades; 2: Human studies. Reprod Toxicol 1991;5:301-35. PubMed
  3. Wide K, Winbladh B, Tomson T et al. Body dimensions of infants exposed to antiepileptic drugs in utero: observations spanning 25 years. Epilepsia 2000;41:854-61. PubMed
  4. Wide K, Winbladh B, Tomson T et al. Psychomotor development and minor anomalies in children exposed to antiepileptic drugs in utero: a prospective population-based study. Dev Med Child Neurol 2000;42:87-92. PubMed
  5. Dean JCS, Hailey H, Moore SJ, Lloyd DJ, Turnpenny PD, Little J. Long term health and neurodevelopment in children exposed to antiepileptic drugs before birth. J Med Genet 2002;39:251-9. PubMed
  6. Artama M, Isojarvi JIT, Raitanen J, Auvinen A. Birth rate among patients with epilepsy: A nationwide population-based cohort study in Finland. Amer J Epidemiol 2004;159:1057-63. PubMed
  7. Wide K, Winbladh B, Källén B. Major malformations in infants exposed to antiepileptic drugs in utero, with emphasis on carbamazepine and valproic acid: a nation-wide, population-based register study. Acta Paediatr 2004;93:174-6. PubMed
  8. Rasalam AD, Hailey H, Williams JH, Moore SJ, Turnpenny PD, Lloyd DJ, Dean JC. Characteristics of fetal anticonvulsant syndrome associated autistic disorders. Dev Med Child Neurol 2005;47:551-5. PubMed
  9. Artama M, Ritvanen A, Gissler M, Isojarvi J, Auvinen A. Congenital structural anomalies in offspring of women with epilepsy _ a population-based cohort study in Finland. Int J Epidemiol 2006;35:280-7. PubMed
  10. Ornoy A. Neuroteratogens in man: An overview with special emphasis on the teratogenicity of antiepileptic drugs in pregnancy. Reprod Toxicol 2006;22:214-26. PubMed
  11. Meador K, Reynolds MW, Crean S, Fahrbach K, Probst C. Pregnancy outcomes in women with epilepsy: a systematic review and meta-analysis of published pregnancy registries and cohorts. Epilepsy Res 2008;81:1-13. PubMed
  12. Harden CL, Meador KJ, Pennell PB, Hauser WA, Gronseth GS, French JA et al.; American Academy of Neurology; American Epilepsy Society. Practice parameter update: management issues for women with epilepsy--focus on pregnancy (an evidence-based review): teratogenesis and perinatal outcomes: report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics. and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and American Epilepsy Society. Neurology 2009;73:133-41. PubMed
  13. Adab N, Tudur SC, Vinten J, Williamson P, Winterbottom J. Common antiepileptic drugs in pregnancy in women with epilepsy. Cochrane Database Syst Rev. 2004;:CD004848. PubMed
  14. Hernández-Díaz S, Smith CR, Shen A, Mittendorf R, Hauser WA, Yerby M et al. Comparative safety of antiepileptic drugs during pregnancy. Neurology. 2012;78:1692-9. PubMed
  15. Jentink J, Dolk H, Loane MA, Morris JK, Wellesley D, Garne E et al. Intrauterine exposure to carbamazepine and specific congenital malformations: systematic review and case-control study. BMJ. 2010;341:c6581. PubMed
  16. Holmes LB, Mittendorf R, Shen A, Smith CR, Hernandez-Diaz S. Fetal effects of anticonvulsant polytherapies: different risks from different drug combinations. Arch Neurol. 2011;68:1275-81. PubMed
  17. Tomson T, Battino D, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A et al. Dose-dependent risk of malformations with antiepileptic drugs: an analysis of data from the EURAP epilepsy and pregnancy registry. Lancet Neurol. 2011;10:609-17. PubMed
  18. Jentink J, Loane MA, Dolk H, Barisic I, Garne E, Morris JK et al. Valproic acid monotherapy in pregnancy and major congenital malformations. N Engl J Med. 2010;362:2185-93. PubMed
  19. Holmes LB, Hernandez-Diaz S. Newer anticonvulsants: lamotrigine, topiramate and gabapentin. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2012;94:599-606. PubMed
  20. Mølgaard-Nielsen D, Hviid A. Newer-generation antiepileptic drugs and the risk of major birth defects. JAMA. 2011;305:1996-2002. PubMed
  21. Vajda FJ, O'Brien TJ, Lander CM, Graham J, Roten A, Eadie MJ. Teratogenesis in repeated pregnancies in antiepileptic drug-treated women. Epilepsia. 2013;54:181-6. PubMed
  22. Vajda FJ, Graham J, Roten A, Lander CM, O'Brien TJ, Eadie M. Teratogenicity of the newer antiepileptic drugs--the Australian experience. J Clin Neurosci. 2012;19:57-9. PubMed
  23. Forsberg L, Wide K, Källén B. School performance at age 16 in children exposed to antiepileptic drugs in utero--a population-based study. Epilepsia. 2011;52:364-9. PubMed
  24. Bromley R, Weston J, Adab N, Greenhalgh J, Sanniti A, McKay AJ et al. Treatment for epilepsy in pregnancy: neurodevelopmental outcomes in the child. Cochrane Database Syst Rev. 2014;10:CD010236. PubMed
  25. Bromley RL, Mawer GE, Briggs M, Cheyne C, Clayton-Smith J, García-Fiñana M et al. The prevalence of neurodevelopmental disorders in children prenatally exposed to antiepileptic drugs. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2013;84:637-43. PubMed
  26. Cohen MJ, Meador KJ, Browning N, May R, Baker GA, Clayton-Smith J et al. Fetal antiepileptic drug exposure: Adaptive and emotional/behavioral functioning at age 6years. Epilepsy Behav. 2013;29:308-15. PubMed
  27. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J et al. Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study. Lancet Neurol. 2013;12:244-52. PubMed
  28. Cummings C, Stewart M, Stevenson M, Morrow J, Nelson J. Neurodevelopment of children exposed in utero to lamotrigine, sodium valproate and carbamazepine. Arch Dis Child. 2011;96:643-7. PubMed
  29. Thomas SV, Ajaykumar B, Sindhu K, Nair MK, George B, Sarma PS. Motor and mental development of infants exposed to antiepileptic drugs in utero. Epilepsy Behav. 2008;13:229-36. PubMed
  30. Williams G, King J, Cuningham M, Stephan M, Kerr B, Hersch JH. Fetal valproate syndrome and autism; additional evidence of an association. Dev Med Child Neurol 2001;43:202-6. PubMed
  31. Robert E, Guibaud P. Maternal valproic acid and congenital neural tube defects. Lancet 1982;2:937. PubMed
  32. Lammer EJ, Sever LE, Oakley GP. Teratogen update: valproic acid. Teratology 1987;35:465-73. PubMed
  33. Thisted E, Ebbesen F. Malformations, withdrawal manifestations, and hypoglycaemia after exposure to valproate in utero. Arch Dis Child 1993;69:288-91. PubMed
  34. Christensen J, Grønborg TK, Sørensen MJ, Schendel D, Parner ET, Pedersen LH et al. Prenatal valproate exposure and risk of autism spectrum disorders and childhood autism. JAMA. 2013;309:1696-703. PubMed

Författare: Karin Källén, Katarina Wide

- för Stockholms läns landsting.