Möjlig ökad risk för hjärtinfarkt av PPI

Tidigare studier har visat att det finns ett samband mellan användning av PPI och hjärt-kärlhändelser, när de används samtidigt med klopidogrel efter akut koronart syndrom. Eftersom det har kommit signaler om risk för hjärtinfarkt vid intag av PPI utan tidigare hjärt-kärlsjukdom eller intag av klopidogrel, gjordes en analys från två amerikanska databaser inkluderande nästan 3 miljoner individer [1].

I analysen studerades personer som fått diagnosen gastroesofageal reflux (GERD) och som fått PPI eller H2-blockerare för att se om det fanns någon koppling till hjärtinfarkt. Inom gruppen med PPI studerades även en undergrupp som inte tog klopidogrel.

Resultatet från båda datakällorna visade på ett samband mellan PPI-användning hos patienter med GERD och ökad risk för hjärtinfarkt i hela populationen. Risken fanns inte bara hos högriskpatienter för hjärtkärlsjukdomar eller användare av klopidogrel. Åldern hade inte någon betydelse, däremot kontrollerade man inte i analysen för viktiga faktorer som fetma eller insulinresistens. De som hade tagit PPI hade en justerad oddskvot på 1,16 (95 % konfidensintervall (KI) 1,09–1,24) medan de som tagit H2-blockerare inte hade någon ökad risk för hjärtinfarkt (justerad oddskvot 0,93 95 % KI 0,86–1,02). För undergruppen som inte tog klopidogrel var justerad oddskvot 1,14 (95 % KI 1,06–1,24).

Man redovisar även oddskvoter för olika PPI var för sig och resultaten är då statistiskt signifikanta i tre fall:

• pantoprazol (1,34 95 % KI 1,16–1,55)
• omeprazol (1,26 95 % KI 1,12–1,42)
• lanzoprazol (1,24 95 % KI 1,06–1,45)

Resultaten var dock inte signifikanta i två fall:

• rabeprazol (1,12 95 % KI 0,88–1,41)
• esomeprazol (1,08 95 % KI 0,88–1,31)

Samtidigt med analysen av databasmaterialet gjordes en överlevnadsanalys med hjälp av data från en prospektiv studie, GenePAD (Genetic Determinants of Peripheral Arterial Disease). Eventuell koppling mellan PPI-användning vid inskrivning i studien och senare kardiovaskulär död undersöktes. I GenePAD-studien ingick 1 755 individer som frivilligt genomgick en icke-akut kranskärlsröntgen vid till exempel angina eller andnöd. Resultaten från analysen av databasmaterialet stämde överens med överlevnadsanalysen. Man såg en koppling till kardiovaskulär död vid användning av PPI men inte vid användning av H2-blockerare.

Olika teorier förekommer om mekanismen för riskökningen. Författarnas teori, baserad på studier in vitro, är att PPI hämmar ett enzym, DDAH (dimetylarginin dimetylaminohydrolas), som metaboliserar ADMA (asymmetriskt dimetylarginin). ADMA i sin tur hämmar kväveoxidsyntas, NOS. En hämning av NOS skulle leda till ökad vaskulär resistens, inflammation och trombos.

Flera begränsningar

Studien har flera begränsningar. Det finns risk för störfaktorer (confounders) och det är även möjligt att användningen av PPI är vanligare hos en sjukare befolkning överlag. Det går inte heller att se inköp av receptfria PPI eller vilka doser som använts.

Resultatet från studien, i kombination med tidigare fynd, ger en signal om att det behövs ytterligare studier för att fastställa om det finns ett samband mellan PPI och ökad risk för hjärtinfarkt.

Kommentar från expertrådet för gastroenterologiska sjukdomar

Den samlade evidensen för ökad risk för hjärtinfarkt vid PPI-användning hos patienter som inte tidigare haft hjärtinfarkt är begränsad och konsensus saknas om en sådan effekt. Publicerade observationsstudier kompenserar för vissa störfaktorer i analysen men det går inte att utesluta att sådana effekter kvarstår och påverkar resultaten. En prospektiv, randomiserad, placebokontrollerad studie av 3 761 patienter visade inte någon överrisk för kardiovaskulär sjukdom vid tillägg av omeprazol till kombinationsbehandling med klopidogrel och acetylsalicylsyra [2]. Ytterligare klarläggande av ett eventuellt samband behövs och ska dessutom ses i ljuset av värdet av en korrekt användning av PPI.

Det är angeläget att undvika överförbrukning av PPI för att minska risken för att patienter i onödan drabbas av biverkningar. Överförbrukning av PPI är vanlig enligt litteraturen och det finns en fortsatt uppåtgående trend i PPI-användningen i landstinget. Denna trend beror företrädesvis på att PPI-behandling inte avslutas. Redan vid insättning av PPI bör man ha en plan för hur länge behandlingen ska pågå och när den ska utvärderas.

Susanne Elfving, apotekare
Johan Holm, ST-läkare i klinisk farmakologi

1. Shah NH, LePendu P, Bauer-Mehren A, Ghebremariam YT, Iyer SV, Marcus J et al. Proton pump inhibitor usage and the risk of myocardial infarction in the general population. PLoS One. 2015 Jun 10;10(6):e0124653
2. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010 Nov 11;363(20):1909-17