Jämförande värdering av NOAK vid förmaksflimmer

Hitta i sidan

    Sammanfattning

    Tre direktverkande non-vitamin K orala antikoagulantia (NOAK) – trombinhämmaren dabigatran (Pradaxa) samt faktor Xa (FXa)-hämmarna rivaroxaban (Xarelto) och apixaban (Eliquis) – finns tillgängliga för prevention av stroke vid icke valvulärt förmaksflimmer (FF). Liksom för warfarin bör NOAK förskrivas med god kännedom om läkemedlens egenskaper samt med en god uppföljning av behandlingen. I Kloka Listan rekommenderas sedan 2015 apixaban jämte warfarin i första hand och dabigatran i andra hand. För patienter med mekanisk klaffprotes eller tät mitralisstenos ska warfarin användas.

    Alla tre NOAK har visat likartad eller bättre förbyggande av stroke och likartad eller lägre risk för allvarlig blödning jämfört med warfarin (PK(INR) mål 2,0–3,0) i multinationella studier med 6 000–9 000 FF-patienter per behandlingsgrupp och 1,6–2 års medianuppföljning.

    Jämfört med warfarin var risken för hjärnblödning lägre med alla tre NOAK. Risken för allvarlig gastrointestinal blödning var högre med dabigatran 150 mg x 2 och med rivaroxaban, men inte med apixaban. Andra studier har visat att apixaban och warfarin ger en väsentligt bättre strokeprofylax än lågdos ASA utan väsentlig skillnad i risken för allvarliga blödningar. FF-patienter med ökad risk för stroke bör därför erbjudas behandling med ett oralt antikoagulantium (OAK) i stället för ASA.

    I de stora studierna har warfarinbehandlingens kvalitet varierat påtagligt mellan regioner och varit undermålig totalt sett. Därför råder tveksamhet om studiernas resultat kan generaliseras till länder med en välskött warfarinbehandling såsom Sverige. Socialstyrelsen har, liksom American Heart Association, valt att rekommendera warfarin och NOAK med samma prioritet.

    Stora observationsstudier har bekräftat att NOAK kan ges med god säkerhet och effektivitet i klinisk rutin men vi saknar ännu sådana data från vår egen sjukvård. I klinisk praxis är NOAK enklare att administrera då frekvent provtagning inte behövs såsom med warfarin. Självmätning och egenkontroll finns dock för warfarin. Vid nyupptäckt FF kan effektiv behandling inför konvertering påbörjas direkt, utan överbryggande behandling med heparin. Tidsvinsten i denna situation är värdefull.

    NOAK är, till skillnad från warfarin, direktverkande hämmare av koagulationsfaktorerna trombin (FII) eller FXa. Effekten av NOAK är direkt beroende av plasmahalten och kommer inom ett par timmar efter den första dosen och försvinner snabbare än för warfarin efter den sista dosen.

    Vid val av OAK bör komorbiditet, övrig läkemedelsbehandling och patientens önskemål beaktas. Alla tre NOAK kan behöva dosreduceras vid sänkt njurfunktion och de bör enligt vår mening inte förskrivas vid eGFR <25–30 ml/min, eftersom sådana patienter inte är studerade. Dabigatran har det största (80 procent) och apixaban det minsta (27 procent) njurfunktionsberoendet för sin eliminering. För patienter som är äldre och/eller har sänkt njurfunktion, patienter med dyspeptiska besvär och/eller patienter med ischemisk hjärtsjukdom är dabigatran mindre lämpligt än apixaban.

    Rivaroxaban doseras x 1 trots den kortaste halveringstiden av alla NOAK medan dabigatran och apixaban doseras x 2. Endosregimen kan vara bekväm för patienten men medför risk för sämre skydd mot stroke vid uteblivet intag. Rivaroxaban var endast non-inferior till warfarin i den stora ROCKET-AF studien trots en ännu sämre kvalitet i warfarinbehandling än den som apixaban och dabigatran jämfördes med. Apixaban bedöms därför vara den mest ändamålsenliga FXa-hämmaren för Stockholms läns landsting.

    Jämfört med warfarin uppvisar NOAK en lägre risk för läkemedelsinteraktioner men kunskaperna om NOAK:s läkemedelsinteraktioner och deras kliniska betydelse är ännu ofullständig. Alla NOAK interagerar med amiodaron/dronedaron och kalciumantagonister som används vid förmaksflimmer via P-glykoprotein (P-Gp). FXa-hämmarna interagerar dessutom med ett flertal läkemedel via CYP3A4. Samtidig trombocythämmande behandling ökar blödningsrisken och kombination av NOAK med potenta ADP-receptorhämmare som tikagrelor (Brilique) eller prasugrel (Efient) rekommenderas inte. Andra medel som kan öka blödningsrisken (till exempel NSAID, SSRI, omega-3 fettsyror) bör om möjligt undvikas. Dabigatran-kapslarna innehåller allergena färgämnen och de får inte avlägsnas från sin blisterförpackning på grund av fuktkänslighet.

    En specifik antidot finns nu för dabigatran (Praxbind), men dess kliniska dokumentation är begränsad. Protrombinkomplex-koncentrat kan reversera effekter av FXa-hämmarna (liksom av warfarin), men erfarenheterna av detta är mycket begränsade och specifika antidoter mot FXa-hämmarna är ännu inte tillgängliga.

    Monitorering av NOAK-effekter behövs inte i klinisk rutin. Dock finns speciella tester tillgängliga för alla NOAK i Stockholms läns landsting. Dessa kan användas för bedömning av behandlingsintensiteten i akuta situationer och eventuellt även för dosjustering. En klok användning av validerade tester torde i framtiden kunna leda till en ännu effektivare och säkrare NOAK-behandling. Erfarenheterna av att hantera allvarliga blödningar och invasiva ingrepp under NOAK-behandling är begränsade.

    All  antikoagulantiabehandling innebär en balansgång mellan riskerna för tromboembolisk händelse och allvarlig blödning. NOAK ska hanteras med samma respekt som warfarin.

    Alla som kan komma i kontakt med NOAK-behandlade patienter i akuta situationer och inför interventioner med ökad risk för allvarlig blödning bör ha god kunskap om läkemedlen. Patienterna måste vara välinformerade och väl uppföljda. AK-brickor ska erbjudas även NOAK-behandlade patienter och AK-varning ska föras in i journalen.

    Sammantaget bedömer vi att FXa-hämmarna har vissa fördelar framför dabigatran och att apixaban därvidlag har en bättre dokumentation än rivaroxaban. Apixaban och warfarin är rekommenderade förstahandsalternativ och det finns ingen anledning att byta en välfungerande warfarinbehandling.


    Bakgrund

    Förmaksflimmer (FF) är vanligt förekommande med en prevalens av minst 3 procent i den vuxna befolkningen och prevalensen ökar med stigande ålder till 10–15 procent hos individer ≥75 år [1]. Strokerisken vid FF ökar markant vid högre ålder. I Stockholms läns landsting hade 2015 drygt 53 500 patienter (3,4 procent av den vuxna befolkningen) en icke-valvulär FF-diagnos registrerad under de senaste fem åren. Detta innebär en markant ökning från drygt 43 000 patienter 2010 men det finns fortfarande ett mörkertal av icke diagnosticerade patienter. Strokeprofylax med warfarin är väl inarbetat sedan många år men underbehandling med OAK och överbehandling med ASA har varit viktiga frågor i Stockholms läns landsting liksom i andra regioner i Sverige och i andra länder. Införandet av NOAK underlättar för fler patienter med FF att få en adekvat behandling.

    Risken att drabbas av tromboemboliska komplikationer, främst ischemisk stroke, ska skattas hos varje FF-patient och vägas mot blödningsrisken inför ställningstagande till att erbjuda OAK-behandling. Europeiska [2,3] och svenska [4] riktlinjer rekommenderar användning av CHA2DS2VASc-skalan (se [5]). Indikation för AK-behandling anses finnas vid CHA2DS2VASc ≥2 och behandling kan övervägas vid CHA2DS2VASc =1 (om den enda poängen inte betingas av kvinnligt kön).

    Vid ställningstagande till antikoagulantiabehandling ska risken att drabbas av allvarlig blödning och patientens egna önskemål vägas in. HAS-BLED skalan kan användas för att skatta risken för blödning [3–5]. I praktiken samvarierar stroke och blödningsriskerna ganska påtagligt och det viktigaste är att försöka minimera blödningsrisken genom god blodtryckskontroll och översyn av övriga läkemedel (exempelvis NSAID och SSRI) och andra faktorer som kan öka risken för allvarlig blödning [5]. Vid OAK-behandling är minskningen av strokerisken i de flesta fall väsentligt större än ökningen av blödningsrisken.

    I Stockholms läns landsting hämtade 65 procent av alla patienter med icke-valvulärt FF ut något OAK under 2015 (upp från 47 procent 2010 och 58 procent 2013) medan 21 procent inte hämtade ut vare sig ASA eller OAK. Bland de med tydlig indikation för OAK-behandling (CHA2DS2VASc ≥2) hämtade 71,7 procent ut warfarin eller NOAK vilket närmar sig Socialstyrelsens mål om 80 procent av dessa patienter [4]. Warfarin dominerar fortfarande med 25 000 behandlade patienter medan 12 000 hämtade ut något NOAK under 2015. Mot slutet av 2015 har nyinsättningarna av OAK dominerats av apixaban men alla alternativ används. Nyinsättningarna av ASA avtar kraftigt men vi har fortfarande för många ASA-behandlade FF-patienter.

    Det är viktigt att erbjuda patienter med en betydelsefull risk (och utan kontraindikationer) OAK-behandling men det är även viktigt att inte överbehandla patienter med låg risk. Därvid är det av intresse att den 1-poängsfaktor i CHA2DS2VASc som medför en tydligt ökad strokerisk är ålder 65–74 år (relativ risk cirka 3) medan övriga riskindikatorer som ger 1 poäng medför betydligt mindre riskökningar [3]. Således ger åldern en viktig vägledning vid riskbedömning och ställningstagande till eventuell behandling av lågriskpatienter [5].

    I Kloka Listan rekommenderas sedan 2015 warfarin eller FXa-hämmaren apixaban (Eliquis) i första hand och trombinhämmaren dabigatran (Pradaxa) i andra hand. Lågdos ASA (Trombyl) ger ett väsentligt sämre skydd mot stroke och bör inte erbjudas utan särskilda skäl. Lathunden Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer [5] har uppdaterats med aktuella råd om handläggning och rekommendationer. En skrift om Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och kirurgi har publicerats [6] och uppdateras regelbundet.

    Strokeprofylaxen är betydligt bättre med warfarin än med ASA

    Strokeprofylax vid icke-valvulärt FF har för warfarin dokumenterats jämfört med placebo i äldre studier som visar mycket stora behandlingsvinster i en metaanalys som omfattade 2 900 patienter [7].

    Enligt intention-to-treat analyser reducerades strokerisken med 64 procent och med fullföljd behandling minskade den med mer än 80 procent [7,8]. Sedan dess har kvaliteten i och resultaten med warfarinbehandling förbättrats [9]. Warfarinbehandling ger således ett mycket effektivt skydd mot stroke och är välbeprövat. När det är viktigt med en optimal intensitet i behandlingen är warfarin ett utmärkt alternativ som genom monitoreringen kan doseras för bästa balans mellan tromboemboliprofylax och blödning.

    ASA ger en väsentligt sämre strokeprofylax vid FF med endast cirka 20 procent riskreduktion jämfört med placebo [7,8]. Trombocythämning kan inte förväntas minska risken för embolisering från hjärtats förmak, varför effekten kan bero på en reduktion av arteriell trombos i hjärnans kärl, det vill säga icke-emboliska stroke. Jämfört med ASA ger OAK-behandling med warfarin [7,10] eller apixaban [11] en halvering av risken att drabbas av stroke utan att medföra betydelsefullt fler allvarliga blödningar. ASA bör därför inte erbjudas i stället för warfarin eller NOAK utan särskilda skäl.


    Jämförelse av NOAK

    I Sverige används tre NOAK med delvis skilda egenskaper – trombinhämmaren dabigatran (Pradaxa) [12,13] samt FXa-hämmarna rivaroxaban (Xarelto) [12,14] och apixaban (Eliquis) [12,15] och en tredje FXa-hämmare (edoxaban) står i begrepp att introduceras. Edoxaban kommer att kommenteras i ett senare dokument.

    Samtliga NOAK är direktverkande, varför effekten kommer snabbt (inom timmar) efter första dosen. Effekten är relaterad till den aktuella plasmahalten av läkemedlet och avtar relativt snabbt (med vissa skillnader mellan läkemedlen och mellan patienter) efter den sista dosen. För samtliga NOAK anges i Fass att doseringarna bör sänkas för vissa patientkategorier men att monitorering av effekten inte behövs.

    Pivotala NOAK-studier (Tabell 1)

    De nya medlen har var sin multinationell klinisk prövning [16–18] som jämför utfall avseende tromboemboli och allvarliga blödningar med warfarinbehandling (PK(INR) mål 2,0–3,0) vid FF. De tre NOAK-studierna har visat likartad eller bättre förbyggande av stroke och likartad eller lägre risk för blödning jämfört med warfarin. För apixaban finns även jämförelsen med ASA [11]. Samtliga studier visar färre intrakraniella blödningar med NOAK än med warfarin. Intrakraniell blödning är en sällsynt men allvarlig komplikation varför denna fördel med NOAK är viktig. Metaanalyser har även visat en bättre överlevnad med NOAK jämfört med warfarin. Direkt trombinhämning medför en ökad risk för hjärtinfarkt jämfört med warfarinbehandling [19,20]; risken är inte ökad med FXa-hämmarna [17,18].

    Risken att drabbas av allvarlig gastrointestinal blödning ökade med dabigatran 150 mg x 2 [16] och med rivaroxaban [17], men inte med apixaban [18], i jämförelse med warfarin. En nyligen publicerad ”network meta-analysis” konkluderade, liksom vi gjort i vår granskning, att apixaban har den bästa effekt- och säkerhetsprofilen bland aktuella NOAK [21].

    Studierna är multinationella och kvaliteten av warfarinbehandlingen i kontrollgrupperna har i samtliga studier varit suboptimal med medel-TTR (time in therapeutic range) mellan 55 procent (undermåligt) och 64 procent (acceptabelt) i studierna totalt och i vissa regioner extremt dålig med medel-TTR <50 procent. En god warfarinbehandling med medel-TTR >70 procent ger FF-patienterna en väsentligt bättre strokeprofylax och överlevnad än en behandling med lägre TTR [22].  Detta har betydelse för värderingen av NOAK:s effekter och säkerhet jämfört med warfarin ur vårt perspektiv. Sverige låg i topp avseende medel-TTR i NOAK-studierna (75–80 procent i alla tre) och i de regionala subgruppsanalyserna var NOAK inte överlägsna warfarin i Västeuropa i någon av studierna.

    Från FF-registret Auricula har rapporterats ett medel-TTR på 77,4 procent hos FF-patienterna [23]. Detta resulterade i låga frekvenser av ischemisk stroke/TIA (1,54 procent/år), intrakraniella blödningar (0,38 procent/år) och gastrointestinala blödningar (1,12 procent/år) hos alla FF-patienter oavsett risknivå [23]. Generaliserbarheten av studieresultaten till svenska förhållanden med en oftast välinställd warfarinbehandling kan därför diskuteras – se nedan.

    Övrig studierelaterad information av intresse

    Det finns ett stort antal publicerade subgruppsanalyser från RE-LY (dabigatran), ROCKET AF (rivaroxaban), ARISTOTLE (apixaban) och AVERROES (apixaban) vilka rapporterar utfall i relation till exempelvis njurfunktion, riskskattningar eller tidigare genomgången stroke. Någon detaljerad diskussion av alla dessa substudier inkluderas inte här.

    För både dabigatran [24] och apixaban [25] kan noteras att skillnaderna i jämförelse med warfarin minskar eller försvinner med en bättre TTR. Följsamheten till en enkel doseringsalgoritm för warfarin kunde förklara variationerna i TTR i den öppna RE-LY-studien [26,27] medan variationerna i de dubbelblinda studierna med rivaroxaban och apixaban (där warfarindoseringarna styrdes av studieledningarna) är svårare att förklara.

    Farmakologiska skillnader (Tabell 2) att beakta vid individuella preparatval

    Denna korta sammanfattning av NOAK:s farmakologi baseras på uppgifter i respektive läkemedels aktuella Fass-text [12] och produktmonografi [13–15] samt en nyligen uppdaterad Practical Guideline från European Heart Rhythm Association, EHRA [28]. Vi avstår här från mer detaljerad information som finns publicerad.

    Apixaban

    Apixaban har en god och ej födointagsberoende biotillgänglighet. Elimineringen är till 1/4 renal och dosreduktion från 5 till 2,5 mg x 2 rekommenderas när minst två av följande kriterier är uppfyllda: s-kreatinin ≥133 µmol/l, ålder ≥80 år eller kroppsvikt ≤60 kg; i praktiken kan eGFR <50 ml/min vara en bättre gräns än ett kreatininvärde vid hänsynstagande till njurfunktionen. FF-patienter som behandlas med apixaban har en markant interindividuell variation av plasmahalterna (dalvärden) trots dosanpassaning enligt Fass [29].

    Det finns inga data på relationerna mellan apixabanhalter i plasma och risken att drabbas av stroke eller allvarlig blödning men det förefaller rimligt att undvika de lägsta och högsta halterna för bästa effekt och säkerhet. Apixaban har inte studerats på patienter med eGFR <25 ml/min och behandling av denna patientgrupp med apixaban rekommenderas inte av oss även om gränsen satts till 15 ml/min av läkemedelsmyndigheterna. Det finns ett flertal läkemedelsinteraktioner via CYP3A4 och via transportproteinet P-glykoprotein; P-gp.

    Dabigatran

    Dabigatran spjälkas från dabigatran etexilat (prodrugformen i Pradaxa) under inverkan av esteraser och har en mycket låg biotillgänglighet (3–7 procent) vilket leder till en hög variabilitet. FDA visade i sin utredning 2010 en mer än 10-faldig interindividuell variation av dalvärden för dabigatran i plasma med en och samma dosering och att dabigatranhalterna var relaterade till stroke och blödning i RE-LY-studien; dessa data är nu publicerade [30].

    En studie från Stockholms läns landsting visade en 20-faldig interindividuell variation av dabigatran i plasma hos patienter som doserats enligt Fass [31]. En bättre individualisering av doseringarna än de enkla riktlinjerna i Fass skulle kunna vara till nytta för patienterna. Dabigatran elimineras huvudsakligen via njurarna och dess halveringstid ökar påtagligt, med risk för ackumulation vid sänkt njurfunktion. Doseringen ska sänkas från 150 till 110 mg x 2 vid ålder ≥80 år och vid en samtidig behandling med verapamil enligt Fass. En dossänkning till 110 mg x 2 ska övervägas vid ålder 75–80 år, vid en beräknad eGFR 30–50 ml/min och hos patienter med en ökad blödningsrisk till exempel de med gastrit, esofagit eller gastroesofageal reflux.

    Vid en kroppsvikt under 50 kg rekommenderas noggrann övervakning; läkemedelsanalys kan vara av värde i denna situation. Regelbunden kontroll av njurfunktionen är viktig och dabigatran är kontraindicerat i EU vid en eGFR <30 ml/min. Läkemedelsinteraktioner via P-gp ska beaktas vid förskrivning och dabigatran ska inte användas samtidigt med flimmerläkemedlet dronedaron. Den vanligaste biverkningen (förutom blödning) är dyspepsi som svarar dåligt på PPI-behandling. Pradaxakapslarna innehåller färgämnen som kan framkalla allergi och de är även fuktkänsliga varför blisterförpackningen ska användas. En specifik antidot (Praxbind) har nyligen introducerats men erfarenheterna av dess användning är mycket begränsade [32]. Elimineringen av dabigatran kan påskyndas med hemodialys.

    Rivaroxaban

    Rivaroxaban har en god men variabel biotillgänglighet (60 procent i fastande och >90 procent med föda). Intag i samband med måltid rekommenderas för att minska variabiliteten. Medlet doseras x 1 trots att det har en kortare halveringstid än dabigatran och apixaban vilka doseras x 2. Detta medför större svängningar i plasmahalter och effekt under doseringsintervallet och en större risk för utebliven effekt om doser missas med rivaroxaban jämfört med alternativa NOAK. Engångsdosering kan dock vara enklare att följa för vissa patienter. Elimineringen är till 1/3 renal och 2/3 hepatisk. Dosreduktion från 20 till 15 mg x 1 rekommenderas vid eGFR <50 ml/min. Rivaroxaban har inte studerats på patienter med eGFR <30 ml/min. Det finns ett flertal läkemedelsinteraktioner via CYP3A4 och P-gp.

    Interaktioner

    Samtliga NOAK har således läkemedelsinteraktioner som kan höja eller sänka plasmahalter och effekt vid samtidig behandling och som bör beaktas [28]. Kunskaperna om interaktioner och dessas kliniska betydelse är ännu ofullständiga för NOAK.

    Av särskilt intresse är att de läkemedel som ofta används i behandlingen av FF såsom dronedaron/amiodaron och icke kärlselektiva kalciumantagonister höjer halterna av alla NOAK via en P-gp medierad interaktion, samt att starka hämmare eller inducerare av CYP3A4 såsom hiv-läkemedel, svampläkemedel och vissa antibiotika och antiepileptika höjer halterna av FXa-hämmarna.

    Fass.se och interaktionsdatabasen SFINX [33] uppdateras kontinuerligt. Det finns även en tjänst via EHRA (www.NOACforAF.eu) som kommer att tillhandahålla ständigt aktualiserad information om interaktioner och bedömningar av deras kliniska betydelse [28].

    Vikten av god compliance

    Avbruten antikoagulantiabehandling medför en risk att drabbas av en tromboembolisk komplikation och att dö [34,35]. Alla tre direktverkande NOAK har koagulationshämmande effekter som – till skillnad från warfarin – är direkt relaterade till plasmakoncentrationerna.

    En utebliven dosering eller ett behandlingsavbrott leder därför relativt snabbt till utebliven effekt. Eftersom medlen inte monitoreras är det av stor betydelse att patienten (gärna även anhöriga) är välmotiverade, välinformerade och införstådda med betydelsen av en god följsamhet. Patienten ska ha en välfungerande vårdkontakt som följer upp behandlingen regelbundet och påminner om betydelsen av regelbunden medicinering samt finns tillgänglig när patienten behöver råd. EHRA trycker särskilt på vikten av att på olika sätt understödja en god compliance under NOAK-behandling [28].

    Vi har genomfört en första analys av persistens med OAK-behandling i Stockholms läns landsting (det vill säga fortsatt uthämtning av läkemedlet från apotek) innan NOAK rekommenderades i Kloka Listan [36]. Vi fann att persistensen var bättre än vad som i allmänhet publicerats från andra regioner och under andra förhållanden.

    Persistensen med uthämtning av något OAK hos FF-patienter med CHA2DS2VASc ≥2 var 88,2 procent efter ett år och 82,9 procent efter två år. Den var signifikant bättre för apixaban och warfarin än för rivaroxaban och dabigatran. Adherens (hur stor andel av tiden som uthämtningarna kunnat täcka) var också god. Förskrivning från primärvården var associerad med en något bättre persistens än förskrivning från andra vårdgivare. Det är viktigt att dessa initialt mycket goda resultat bibehålls på lång sikt och, om möjligt, förbättras ytterligare genom uppmärksamhet på betydelsen av en god compliance.

    Monitorering

    I vissa situationer, akut kirurgi, trombolys vid stroke, planering av interventioner, med mera, är det av stort värde att känna till intensiteten i antikoagulationen hos patienter som behandlas med NOAK såväl som med warfarin. I vissa fall bör även möjligheter att individualisera NOAK-behandling vara av värde (till exempel äldre och/eller njursjuka patienter, patienter med interagerande läkemedel). Det finns en omfattande erfarenhet av mätning av PK(INR) under warfarinbehandling i olika situationer [8,37] och det finns många argument för att etablera riktad monitorering även av NOAK [38,39].

    Rutinkoagulationstester som PK(INR) och aPTT har litet eller inget värde för bedömning av intensiteten i koagulationshämningen under NOAK-behandling [28,39]. En förlängd aPTT kan spegla en kraftig effekt av dabigatran men en normal aPTT utesluter inte en terapeutisk koncentration av läkemedlet. PK(INR) påverkas endast av supraterapeutiska koncentrationer av dabigatran. APTT lämpar sig inte för monitorering av fXa-hämmarna. PK(INR) påverkas något av fXa-hämning, vilket bör beaktas i samband med skiften till warfarin; PK(INR)-mätningar saknar värde för monitorering av dessa läkemedel.

    Normala till höga halter av dabigatran kan påvisas med ett specialanpassat trombintidstest, Hemoclot TI, medan påvisande av låga halter (till exempel för compliancefrågeställning) erfordrar läkemedelsanalys med LC-MS/MS [39]. För fXa-hämmarna finns särskilda funktionella anti-Xa tester [28] och läkemedelsanalyser som befinner sig på det kliniska valideringsstadiet.

    Funktionella specialtester finns tillgängliga även jourtid på Karolinska Universitetssjukhuset medan läkemedelsanalyserna har längre svarstider. För bedömning av testresultat är det av stor vikt att veta när senaste dos togs i förhållande till provtagningen eftersom NOAKs effekter är direkt relaterade till de fluktuerande plasmahalterna.


    Behandling av olika patientgrupper

    Patienter med mekanisk hjärtklaff eller valvulära flimmer

    Patienter med mekanisk hjärtklaff har studerats avseende jämförelse mellan dabigatran och warfarin [40]. Studien fick avbrytas i förtid på grund av bristande effekt av dabigatran trots högre dosering än vid FF och dostitrering med hjälp av plasmakoncentrationer för att försöka uppnå terapeutiska nivåer hos varje patient. Patienter med mekanisk hjärtklaff ska därför behandlas med warfarin! Patienter med hemodynamiskt signifikanta vitier exkluderades ur de pivotala NOAK-studierna varför även dessa i första hand bör behandlas med warfarin.

    NOAK vid (el)konvertering

    Konvertering av flimmer som inte debuterat inom 48 timmar sker sedan länge efter minst 3 veckors välinställd warfarinbehandling för att minska embolirisken och den ska fortgå minst en månad efter konverteringen (vanligen elkonvertering). Warfarininställningen innebär en fördröjning av åtgärden jämfört med om ett direktverkande NOAK kan användas och det är välkänt att längre flimmerduration inför konvertering ökar risken för flimmerrecidiv. I RE-LY studien genomgick 1 270 patienter 1 983 konverteringar efter minst tre  veckors behandling med dabigatran eller warfarin; resultaten var likartade i de jämförda grupperna men studien hade en mycket låg statistisk styrka för att visa likhet (relativ risk för stroke med dabigatran 150 mg x 2 var 0,5 med konfidensintervallet 0,1–2,7 jämfört med warfarin) [41]. I ROCKET AF konverterades 285 patienter under rivaroxabanbehandling [42] och i ARISTOTLE konverterades 743 patienter [43]. Dessa studier under pågående NOAK-behandling är underdimensionerade för värdering av likhet med warfarinbehandling men resultaten var numeriskt lika i de jämförda grupperna. För rivaroxaban finns en studie av nyinsättning innan konvertering som också är kraftigt underdimensionerad men visar numeriskt likartade risker för komplikationer med rivaroxaban och warfarin [44]. På Södersjukhuset hade 631 patienter som dabigatranbehandlades inför konvertering goda resultat utan direkta jämförelser med warfarin [45].

    NOAK-behandling inför konvertering av FF är nu ett accepterat alternativ till warfarin-behandling [4,28] och leder till snabbare åtgärd. Kunskapsunderlaget avseende effektivitet av både warfarin och NOAK bör förbättras genom uppföljningar av stora material i sjukvården eftersom ingen adekvat dimensionerad klinisk prövning kan förväntas bli genomförd. Om NOAK används inför konvertering är det av största vikt att compliance är god under hela behandlingsperioden. Transesofagal ekokardiografi för att utesluta trombbildning i förmaket kan vara ett beslutstöd vid osäkerhet om compliance har varit god.

    Sköra äldre patienter

    Medelåldern var lägre för FF-patienterna i de pivotala NOAK-studierna (70–73 år) än i rutinsjukvården. Endast 13 procent av patienterna i ARISTOTLE var ≥80 år [46] medan 35 procent av FF-populationen i Stockholms läns landsting är ≥80 år [47].

    Analyser av ålderns betydelse för behandlingsresultat i NOAK-studierna visar god effekt och säkerhet i höga åldrar men studiepatienterna är selekterade. I en analys av FF-patienter i Stockholms läns landsting 2010 fann vi att häften av de som var över 80 år hade kontraindikationer mot eller anledning till försiktighet med OAK-behandling. För dessa patienter med samsjuklighet, sänkt njurfunktion och risker för läkemedelsinteraktioner är en individuellt optimerad behandlingsintensitet viktig, vilket kan tala för warfarinbehandling, men det finns även argument för att förskriva apixaban till äldre patienter [48].

    Den största strokebördan bland FF-patienter i Stockholms läns landsting 2010 fanns hos de äldre och multisjuka patienter som behandlades med ASA eller inte fick vare sig warfarin eller ASA [47]. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering, SBU, har utrett antitrombotisk behandling av äldre och kom fram till att nyttan med behandlingen i de flesta fall torde överstiga riskerna, varför man inte ska vara restriktiv med OAK-behandling enbart på grund av hög ålder [49]. Det är således angeläget att ytterligare öka OAK-förskrivningen till äldre patienter samtidigt som det är viktigt att beakta ”primum non nocere” principen genom goda individuella bedömningar.

    Patienter med njur- eller leverfunktionsinskränkningar

    Av ovanstående framgår att apixaban är den NOAK som har det lägsta beroendet av njurfunktion för sin eliminering. Dabigatran är kontraindicerat vid en eGFR <30 ml/min medan FXa-hämmarna är godkända för användning ner till 15 ml/min. Det är dock klokt att vara restriktiv med behandling av patienter med uttalad njurfunktionsnedsättning (eGFR <25–30 ml/min) eftersom dessa patienter exkluderades ur de pivotala studierna.

    För samtliga NOAK rekommenderas regelbundna kontroller och beaktande av njurfunktion [28]. Vid beräkning av eGFR bör betänkas att Cockroft-Gault formeln använts i studierna och har legat till grund för doseringsrekommendationer och kontraindikationer; andra formler kan resultera i onödiga överdoseringar [50]. Viktigast är dock att beräkna njurfunktion på något sätt. För mer detaljerad information om NOAK-behandling vid sänkt njurfunktion, se [28].

    NOAK är kontraindicerade vid leversjukdom med koagulationsrubbning. Dabigatrans eliminering är oberoende av leverfunktion men för samtliga NOAK finns inskränkningar i användningen vid leversjukdom se Fass.se [12] och EHRA:s riktlinjer [28].

    Samtidig trombocythämmande behandling vid akuta koronarsyndrom och PCI

    Risken för blödning ökar givetvis när antikoagulantia kombineras med trombocythämmande läkemedel. I samband med akuta koronarsyndrom och PCI ges dubbel trombocythämning med ASA och en ADP-receptorhämmare. Det har funnits rutiner för hantering av warfarin, ASA och klopidogrel där trippelterapi givits så kort tid som möjligt och med noggrannare PK(INR)-kontroller. Typ av koronart stent har betydelse för behandlingstiden.

    Vi avråder från att kombinera OAK-behandling med de mer potenta ADP-receptorantagonisterna tikagrelor och prasugrel. Med NOAK i kombination med dubbel trombocythämning kan problemen öka [51].

    Det bör noteras att doseringen av rivaroxaban som tillägg till dubbel trombocythämning vid akuta koronarsyndrom är endast 2,5 mg x 2 eftersom högre doser medförde en oacceptabel blödningsrisk [52]. Tillägg av apixaban 5 mg x 2 till trombocythämmande terapi medförde betydligt fler allvarliga blödningar utan att minska risken för kardiella komplikationer efter akuta koronarsyndrom [53]. Tills vidare rekommenderar vi därför en noggrant monitorerad warfarinbehandling före NOAK vid samtidig behandling med ASA och klopidogrel (eventuellt endast klopidogrel).

    Hantering av blödningar

    Råd om hantering av antitrombotiska läkemedel vid blödningar och inför kirurgi/invasiva åtgärder finns tillgängliga på Janusinfo.se [6] och via SSTHs hemsida [54]. En översikt om NOAK vid blödning och kirurgi har även publicerats i Läkartidningen [55]. Sedan den skrevs har den specifika antidoten mot dabigatran tillkommit, se [32].


    Värderingar bakom rekommendationerna i Kloka Listan

    De tre aktuella läkemedlen har likartad men inte identisk dokumentation i jämförelse med warfarin. Ur läkemedelskommitténs och sjukvårdens perspektiv är det viktigt att välja det/de mest ändamålsenliga alternativen när ett bredare utbud står till buds så att de valda läkemedlen blir väl hanterade i sjukvården. Detta gäller inte minst vid OAK-behandling av FF-patienter där kunskap om läkemedlen behöver finnas i hela sjukvården eftersom dessa patienter är vanliga och handläggs av många doktorer.

    Apixaban jämfördes med warfarin i ARISTOTLE-studien och den valda doseringen av apixaban bedöms vara adekvat. Apixaban har även god dokumentation i jämförelse med ASA i AVERROES-studien. Apixabans överlägsenhet över warfarin i den stora multinationella studien är tämligen sannolikt överskattad ur ett svenskt perspektiv, men medlet torde vara minst lika bra som warfarin även här.

    ROCKET AF-studien jämförde rivaroxaban med en warfarinbehandling med lägre TTR än de övriga studierna och visade trots detta endast non-inferiority jämfört med warfarin. Endosregimen för rivaroxaban kan ses både som en fördel (enkelhet för patienten) och en nackdel (högre risk för utebliven effekt, särskilt med tanke på dess snabba eliminering). Apixaban är den minst njurfunktionsberoende för sin eliminering bland NOAK.

    Ett flertal läkemedelsinteraktioner vars kliniska betydelse ännu inte klarlagts bör dock observeras. Det finns stora interindividuella skillnader i plasmahalter vid dosering av apixaban enligt Fass, men underlag för monitorering av FXa-hämmarna för dosjustering finns ännu inte. Mätningar i samband med blödningar är av värde för handläggningen av patienten. FXa-hämmarna saknar ännu specifika antidoter men deras verkningsmekanism gör att tillgänglig terapi med protrombinkomplex-koncentrat kan förväntas ha effekt (se ovan). Apixaban bedöms vara den lämpligaste bland NOAK att rekommendera jämte warfarin.

    Dabigatran är den NOAK som funnits längst på marknaden (sedan slutet av 2011) varför erfarenheter av behandling utanför studier är störst med detta nya läkemedel. För patienter som är äldre och/eller har sänkt njurfunktion, eller de med dyspeptiska besvär eller med ischemisk hjärtsjukdom är dabigatran mindre attraktivt än FXa-hämmarna. Fördelar med dabigatran är möjligheten att reversera effekten med en specifik antidot och dokumentationen av hur plasmahalter förhåller sig till riskerna att drabbas av stroke respektive allvarlig blödning. Dabigatran har färre läkemedelsinteraktioner än FXa-hämmarna. Det kan finnas skäl att även rekommendera ett NOAK med annan verkningsmekanism. Som fördel bör även räknas att två doser av dabigatran (150 mg x 2 och 110 mg x 2) har studerats i en randomiserad prövning medan effektiviteten av apixaban och rivaroxaban i reducerad dos saknar lika god dokumentation. Dabigatran rekommenderas därför i andra hand.

    Kostnaderna för de tre NOAK är lika (cirka 21 kr/dag; 7 600 kr/år). Läkemedelskostnaden för warfarin är betydligt lägre men kostnader för PK(INR)-kontroller tillkommer. Övriga kostnader för en god OAK- och FF-vård tillkommer oavsett preparatval. Det är svårt (omöjligt?) att göra en rättvisande hälsoekonomisk värdering av behandlingsalternativen i avsaknad av hållbara data på utfall med de olika alternativen i svensk sjukvård. Ovanstående rekommendationer görs därför på rent medicinska grunder.

    Warfarin rekommenderas fortsatt, jämte apixaban, i första hand

    En välskött warfarinbehandling har fortsatt en viktig roll och den individualiserade doseringen av warfarin genom PK(INR) kontroller är gynnsam för patienter som inte upplever detta som besvärligt. Regelbundna kontroller för optimering av förhållandet mellan riskerna för stroke och blödning kan vara fördelaktigt för vissa patientkategorier och de regelbundna sjukvårdskontakterna bidrar till en god följsamhet.

    Det finns ingen anledning att ändra en välfungerande warfarinbehandling och i lämpliga fall kan patienterna sköta behandlingen med självmätning eller egenkontroll av PK(INR) (med CoaguCheck) vilket ger bra resultat. Man bör erinra sig att de pivotala NOAK-studierna genomförts med patienter som lämpat sig för warfarinbehandling och att denna behandlings kvalitet haft betydelse för studiernas utfall.

    Det finns en omfattande erfarenhet av warfarinbehandling och hur man ska hantera problem kring den. Erfarenheter av NOAK-behandling utanför strukturerade, väl uppföljda studier är numera också goda. Behandling med NOAK kräver liksom warfarinbehandling en god uppföljning med särskilt fokus på att med noggrann information och eventuella hjälpmedel säkerställa en god compliance. Patienterna bör ha AK-brickor som anger att de är antikoagulantiabehandlade och antikoagulantiavarning ska noteras i den elektroniska journalen oavsett preparatval.

    Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar
    och projektet Nya antikoagulantia i SLL.

    Huvudförfattare 
    Paul Hjemdahl, professor emeritus/överläkare
    Ordförande expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar respektive projektledare
    Klinisk farmakologi, Karolinska universitetssjukhuset

    Frieder Braunschweig, docent/överläkare
    Hjärtkliniken, Karolinska universitetssjukhuset


    Referenser

    1. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering, SBU. Förmaksflimmer. Förekomst och risk för stroke. Rapport 2013

    2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GYH, et al. Guidelines for the management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology. Europace. 2010 Oct;12(10):1360-420. PubMed

    3. Camm AJ, Lip GYH, De Caterina R, et al. 2012 focused update of the ESC Guidelines for the management of atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012 Nov;33(21):2719-47. PubMed

    4. Socialstyrelsen. Nationella Riktlinjer för Hjärtsjukvård 2015

    5. Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar och expertrådet för plasmaprodukter och vissa antitrombotiska läkemedel. Antikoagulantiabehandling vid förmaksflimmer – lathund

    6. Johnsson H, Albert J, Fredriksson I, Lagerkranser M, Wallén H. Stockholms läns landsting. Orala antitrombotiska läkemedel vid blödning och kirurgi 2014

    7. Hart RG, Pearce LA, Aguilar MI. Meta-analysis: antithrombotic therapy to prevent stroke in patients who have nonvalvular atrial fibrillation. Ann Intern Med. 2007 Jun 19;146(12):857-67. PubMed

    8. Fuster V, Rydén LE, Cannom DS, et al. ACC/AHA/ESC 2006 Guidelines for the management of patients with atrial fibrillation. Eur Heart J 2006;27:1979-2030. PubMed

    9. Agarwal S, Hachamovitch R, Menon, V. Current trial-associated outcomes with warfarin in prevention of stroke in patients with non-valvular atrial fibrillation. Arch Intern Med. 2012 Apr 23;172(8):623-31. PubMed

    10. Mant J, Hobbs FD, Fletcher K, et al; BAFTA investigators. Warfarin versus aspirin for stroke prevention in an elderly community population with atrial fibrillation (the Birmingham Atrial Fibrillation Treatment of the Aged Study, BAFTA): a randomised controlled trial. Lancet. 2007 Aug 11;370(9586):493-503. PubMed

    11. Connolly SJ, Eikelboom J, Joyner C, et al  (for the AVERROES Investigators). Apixaban in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Mar 3;364(9):806-17. PubMed

    12. Fass.se, Januari 2016

    13. European Medicines Agency (EMA): Summary of Product Characteristics; Pradaxa

    14. European Medicines Agency (EMA): Summary of Product Characteristics; Xarelto

    15. European Medicines Agency (EMA): Summary of Product Characteristics; Eliquis

    16. Conolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S, et al (for the RE-LY Investigators). Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2009 Sep 17;361(12):1139-51. PubMed

    17. Patel MR, Mahaffey KW, Garg J, et al (for the ROCKET AF Investigators). Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 8;365(10):883-91. PubMed

    18. Granger CB, Alexander JH, McMurray JJV, et al (for the ARISTOTLE Investigators). Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med. 2011 Sep 15;365(11):981-92. PubMed

    19. Uchino K, Hernandez AV. Dabigatran association with higher risk of acute coronary events; meta-analysis of noninferiority randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012 Mar 12;172(5):397-402. PubMed

    20. Douxfils J, Buckinx F, Mullier F, Minet V, Rabenda V, Reginster JY, et al. Dabigatran etexilate and risk of myocardial infarction, other cardiovascular events, major bleeding , and all-cause mortality: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc. 2014 Jun 6;3(3):e000515. doi: 10.1161/JAHA.113.000515. PubMed

    21. Lip GY, Mitchell SA, Liu X, Liu LZ, Phatak H, Kachroo S, et al. Relative efficacy and safety of non-vitamin K oral anticoagulants for non-valvular atrial fibrillation: Network meta-analysis comparing apixaban, dabigatran, rivaroxaban and edoxaban in three patient subgroups. Int J Cardiol. 2016 Feb 1;204:88-94. PubMed

    22. Morgan CL, McEwan P, Tukiendorf A, Robinson PA, Clemens A, Plumb JM. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control. Thromb Res. 2009 May;124(1):37-41. PubMed

    23. Sjögren V, Grzymala-Lubanski B, Renlund H, Friberg L, Lip GY, Svensson PJ, et al. Safety and efficacy of well managed warfarin. A report from the Swedish quality register Auricula. Thromb Haemost. 2015 Jun;113(6):1370-7. PubMed

    24. Wallentin L, Yusuf S, Ezekowitz MD, et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet. 2010 Sep 18;376(9745):975-83. PubMed

    25. Wallentin L, Lopes RD, Hanna M, et al. for the ARISTOTLE Investogators. Efficacy and safety of apixaban compared with warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke prevention in atrial fibrillation. Circulation. 2013 Jun 4;127(22):2166-76. PubMed

    26. Van Spall HG, Wallentin L, Yusuf S, et al. Variation in warfarin dose adjustment practice is responsible for differences in the quality of anticoagulation control between centers and countries: An analysis of patients receiving warfarin in the randomized evaluation of long-term anticoagulation therapy (RE-LY) trial. Circulation. 2012 Nov 6;126(19):2309-16. PubMed

    27. Rose AJ. Improving the management of warfarin may be easier than we think. Circulation. 2012 Nov 6;126(19):2277-9. PubMed

    28. Heidbuchel H, Verhamme P, Alings M, Antz M, Diener HC, Hacke W, et al. Updated European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist anticoagulants in patients with non-valvular atrial fibrillation. Europace. 2015 Oct;17(10):1467-507. PubMed

    29. Skeppholm M, Al-Aieshy F, Berndtsson M, Al-Khalili F, Rönquist-Nii Y, Söderblom L, et al. Clinical evaluation of laboratory methods to monitor apixaban treatment in patients with atrial fibrillation. Thromb Res. 2015 Jul;136(1):148-53. PubMed

    30. Reilly PA, Lehr T, Haertter S, Connolly SJ, Yusuf S, Eikelboom JW, et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation in the RE-LY trial. J Am Coll Cardiol. 2014 Feb 4;63(4):321-8. PubMed

    31. Skeppholm M, Hjemdahl P, Antovic J, et al. On the monitoring of dabigatran treatment in "real life" patients with atrial fibrillation. Thromb Res. 2014 Oct;134(4):783-9. PubMed

    32. Janusinfo.se. Idarucizumab (Praxbind) – antidot mot dabigatran (Pradaxa).

    33. Läkemedelsinteraktionsdatabasen Sfinx

    34. Raunsø J, Selmer C, Olesen JB, et al. Increased short-term risk of thrombo-embolism or death after interruption of warfarin treatment in patients with atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012 Aug;33(15):1886-92. PubMed

    35. Hohnloser SH, Eikelboom JW. The hazards of interrupting anticoagulation therapy in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2012 Aug;33(15):1864-6. PubMed

    36. Forslund T, Wettermark B, Hjemdahl P. Comparison of treatment persistence with different oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Eur J Clin Pharmacol 2015; e-pub. Nov 27. PubMed

    37. Johnsson H, Stigendal L. Waran och Waranbehandling: en handbok. 2011. ISBN 978-91-633-7557-6. Elektronisk version: www.ssth.se. Tryckt version kan erhållas från Takeda Farma AB.

    38. Ten Cate H. Monitoring new oral anticoagulants, managing thrombosis, or both? Thromb Haemost. 2012 May;107(5):803-5. PubMed

    39. Antovic JP, Skeppholm M, Eintrei J, et al. Evaluation of coagulation assays versus LC-MS/MS for determinations of dabigatran concentrations in plasma. Eur J Clin Pharmacol. 2013 Nov;69(11):1875-81. PubMed

    40. Eikelboom JW, Conolly SJ, Brueckmann M, et al. for then RE-ALIGN Investigators. Dabigtran versus warfarin in patients with mechanical heart valves. N Engl J Med. 2013 Sep 26;369(13):1206-14. PubMed

    41. Ngarakanti R, Ezekowitz MD, Oldgren J, et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation; and analysis of patients undergoing cardioversion. Circulation. 2011 Jan 18;123(2):131-6. PubMed

    42. Piccini JP, Stevens SR, Lokhnygina Y, Patel MR, Halperin JL, Singer DE, et al. Outcomes after cardioversion and atrial fibrillation ablation in patients treated with rivaroxaban and warfarin in the ROCKET AF trial. J Am Coll Cardiol. 2013 May 14;61(19):1998-2006. PubMed

    43. Flaker G, Lopes RD, Al-Khatib SM, Hermosillo AG, Hohnloser SH, Tinga B, et al., for  the ARISTOTLE Committees and Investigators. Efficacy and safety of apixaban in patients after cardioversion for atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2014 Mar 25;63(11):1082-7. PubMed

    44. Cappato R, Ezekowitz MD, Klein AL, Camm AJ, Ma CS, Le Heuzey JY, et al., for the X-VeRT Investigators. Rivaroxaban vs. vitamin K antagonists for cardioversion in atrial fibrillation. Eur Heart J. 2014 Dec 14;35(47):3346-55. PubMed

    45. Johansson AK, Juhlin T, Engdahl J, Lind S, Hagwall K, Rorsman C, et al. Is one month treatment with dabigatran before cardioversion of atrial fibrillation sufficient to prevent thromboembolism? Europace. 2015 Oct;17(10):1514-7. PubMed

    46. Halvorsen S, Atar D, Yang H, De Caterina R, Erol C, Garcia D, et al. Efficacy and safety of apixaban compared to warfarin according to age for stroke prevention in atrial fibrillation: observations from the ARISTOTLE trial. Eur Heart J. 2014 Jul 21;35(28):1864-72. PubMed

    47. Forslund T, Wettermark B, Wändell P, von Euler M, Hasselström J, Hjemdahl P. Risks for stroke and bleeding with warfarin and aspirin treatment in patients with atrial fibrillation at different CHA2DS2VASc scores: Experience from the Stockholm region. Eur J Clin Pharmacol. 2014 Dec;70(12):1477-85. PubMed

    48. Andreotti F, Rocca B, Husted S, Ajjan RA, Ten Berg J, Cattaneo M, et al. Antithrombotic therapy in the elderly: expert position paper of the European Society of Cardiology Working Group on Thrombosis. Eur Heart J. 2015 Dec 7;36(46):3238-49. PubMed

    49. Statens beredning för medicinsk och social utvärdering, SBU. Nytta och risk med läkemedel för äldre: perorala antikoagulantia och trombocythämmare. Rapport 229, 2014.

    50. Maccallum PK, Mathur R, Hull SA, Saja K, Green L, Morris JK, et al. Patient safety and estimation of renal function in patients prescribed new oral anticoagulants for stroke prevention in atrial fibrillation: a cross-sectional study. BMJ Open. 2013 Sep 27;3(9):e003343. PubMed

    51. Verheugt FW. Combined antiplatelet and novel oral anticoagulant therapy after acute coronary syndrome: is three a crowd? Eur Heart J. 2013 Jun;34(22):1618-20. PubMed

    52. Mega JL, Braunwald EM, Wiviott SD, et al. for the ATLAS ACS 2-TIMI 51 Investigators. Rivaroxaban in patients with a recent acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2012 Jan 5;366(1):9-19. PubMed

    53. Alexander JH, Lopes RD, James S, et al. for the APPRAISE-2 Investigators. Apixaban with antiplatelet therapy after acute coronary syndrome. N Engl J Med. 2011 Aug 25;365(8):699-708. PubMed

    54. Svenska sällskapet för trombos och hemostas. Kliniska råd vid kirurgi och blödning under behandling med perorala trombocythämmare 2015-11-01

    55. Dalén M, Hjemdahl P, Holmström M, Ivert T. Blödning och kirurgi vid behandling med nya perorala antikoagulantia; handläggningen kan kompliceras av att specifika antidoter saknas. Läkartidningen 2014;111:274-8

    Uppdaterad: 2016-02-09