Beräkna och beakta njurfunktionen vid val och dosering av läkemedel

Läkemedel som utsöndras via njurarna (renal elimination) bör vid nedsatt njurfunktion doseras så att inte för hög läkemedelskoncentration och allvarliga biverkningar drabbar patienten. Detta är särskilt viktigt hos äldre, eftersom njurfunktionen påtagligt minskar med stigande ålder. Förutom olika njursjukdomar kan också diabetes, hjärtsvikt, arterioskleros, malignitet och inflammatoriska systemsjukdomar bidra till nedsatt njurfunktion.

Anpassning av läkemedelsdosen sker som regel via mätning (mGFR) eller uppskattning  (eGFR) av patientens glomerulära filtration . Att dosera läkemedel enbart utgående från kreatininkoncentration i plasma är otillräckligt, då p-kreatinin hos exempelvis äldre med låg muskelmassa kan ligga i normalområdet, även när njurfunktionen är rejält nedsatt. 

Beroende på vad som är lämpligast för läkemedlet i fråga, kan dosanpassning göras genom att minska doserna eller att öka doseringsintervallet.

Faktaruta 1
Exempel på läkemedel med övervägande eller enbart renal utsöndring
  • ACE-hämmare (flertalet)
  • aciklovir
  • antibiotika (många)
  • atenolol
  • dabigatran
  • digoxin
  • flukonazol
  • gabapentin
  • litium
  • metformin
  • metotrexat
  • pregabalin
  • sotalol
  • valaciklovir.
Exempel på läkemedel med aktiva metaboliter som utsöndras via njurarna
  • vissa SU-preparat (sulfonureider)
  • morfin.
 

Läkemedel med liten terapeutisk bredd och risk för allvarliga biverkningar, till exempel aminoglykosider, ges i reducerad dos redan då eGFR sjunkit till omkring 70–80 ml/min. Andra läkemedel med större terapeutisk bredd, till exempel atenolol, behöver dosreduceras först vid eGFR omkring 35 ml/min. Vid eGFR under 30 ml/min är dabigatran och bisfosfonater kontraindicerade (för zoledronsyra anges eGFR under 35 ml/min) på grund av biverkningsrisk medan tiazider inte rekommenderas på grund av avtagande effekt. Var försiktig med metformin vid GFR < 60 ml/min. På grund av ökad risk för laktacidos bör metformin endast användas till välinformerade patienter, som instruerats att sätta ut behandlingen vid diarré, betydande vätskeförluster eller svårighet att försörja sig med vätska. Dosreduktion eller utsättning rekommenderas vid avtagande njurfunktion. SU-preparat ska utsättas då eGFR sjunker under 30 ml/min på grund av risk för hypoglykemi. Glibenklamidbehandling medför högre risk för hypoglykemi än nyare SU-preparat såsom glimepirid och glipizid.

Observera att för läkemedel med ett smalt terapeutiskt fönster, till exempel antivirala läkemedel och aminoglykosider, krävs ofta koncentrationsbestämningar för att styra doseringen.

Att mäta och uppskatta njurfunktionen

Njurfunktionen kan mätas och uppskattas på flera sätt. Säkrast resultat ger mätning av GFR med invasiva metoder. Det innebär att en markörsubstans som utsöndras via glomerulär filtration i njurarna (exempelvis Cr-EDTA eller iohexol) först injiceras intravenöst och att koncentrationsbestämning av substansen sedan sker efter en viss tid. En sådan undersökning är dock både tids- och resurskrävande och används enbart när noggrann mätning av njurfunktionen är särskilt värdefull, till exempel inför behandling med nefrotoxiska cytostatika. En enkel analys av plasmakreatinin eller plasmacystatin ger, efter omräkning, en acceptabel uppfattning om GFR.

Beräkning av GFR, eGFR

Njurfunktionen, den glomerulära filtrationsförmågan (GFR), anges i ml/min eller relativt, normerat till en kroppsyta på 1,73 m2. P-kreatinin utan omräkning till beräknat GFR (eGFR) bör inte användas för skattning av njurfunktionen. Det är otillräckligt och kan vara missvisande, eftersom kreatinin påverkas av bland annat muskelmassa, kön, ålder och köttintag. För att följa njurfunktionen hos en patient kan upprepade kontroller av p-kreatinin dock användas för att upptäcka förändringar över tiden, förutsatt att patientens muskelmassa eller kostvanor inte ändrats påtagligt.

För korrekt beräkning av underhållsdosering av ett läkemedel ska den absoluta njurfunktionen i ml/min användas. I klinisk vardagspraxis är dock kunskap om den relativa njurfunktionen tillräcklig också för dosering av läkemedel och kontrastmedel, om kroppsvikten beaktas. För de flesta vuxna patienter som har normal kroppsstorlek, ligger absolut och kroppsytenormerad njurfunktion nära varandra. Men för personer med mycket avvikande kroppsstorlek kan absolut och relativ njurfunktion vara olika. En mycket kortvuxen individ med låg vikt kan ha en normal relativ njurfunktion men lägre absolut sådan. Tvärtom kan en mycket storvuxen och tung individ ha en större absolut än relativ njurfunktion.

P-kreatinin

Med hjälp av formler kan njurfunktionen estimeras utgående från p-kreatinin, så kallade formel-GFR eller eGFR. Ingen formel är exakt, och de har olika felkällor och begränsningar.

Kreatininbaserat eGFR har störst säkerhet vid GFR 20–90 ml/min och vid ålder >18 år. I Fass används sedan flera år som regel eGFR beräknat enligt Cockcroft-Gaults formel utgående från plasmakreatinin, vilket ger ett absolut icke kroppsytenormerat eGFR i ml/min.

Nyare formler har introducerats på senare år. Den så kallade MDRD-formeln ger ett kroppsytenormerat värde och har fördelen att inte behöva uppgift om patientens vikt, för att beräkna eGFR som ml/min/1,73 m2. MDRD-formeln har efter att ha validerats på stora populationer utvecklats ytterligare till den så kallade CKD-EPI-formeln, som ger bättre uppskattningar av eGFR vid bättre njurfunktion (GFR >60 ml/min/1.73m2). Lund-Malmö-formeln har tagits fram på en svensk population. Hos barn yngre än 17 år används oftast Schwartz formel för skattning av relativ eller kroppsytenormerat eGFR.

Hos undernärda patienter, eller de med liten muskelmassa, blir p-kreatinin lågt, vilket kan medföra att eGFR (kreatinin) skattas felaktigt för högt, det vill säga att njurfunktionen överskattas.

En systematisk genomgång av evidens för att bäst mäta och skatta njurfunktionen har gjorts av SBU och publicerats i december 2012. Slutsatser från denna är att Cockcroft-Gault ger mindre tillförlitliga resultat (bland annat mot bakgrund av att metoderna för analys av kreatinin utvecklats och standardiserats,) och bör därför inte användas för att skatta GFR. MDRD, CKD-EPI och Lund-Malmö-formlerna, ger alla tillförlitligare resultat med acceptabel noggrannhet. En nyare studie av drygt 2 000 patienter med mGFR (iohexolclearance) ≤30 ml/min /1,73 m2 visade snarlika resultat; Cockcroft-Gault ger mindre tillförlitlig skattning av GFR.

Se Faktaruta 2 hur eGFR beräknas med olika formler utgående från p-kreatinin och uppgifter om ålder, kön och – om absolut eGFR önskas – också vikt och eventuellt längd.

Faktaruta 2
Om beräkning av eGFR från p-kreatinin
se länk till en nedladdningsbar excelmodul med flera eGFR-formler (Lund-Malmö, MDRD, CKD-EPI och Cockcroft-Gault, välj flik i excel)

Schwartz formel för beräkning av eGFR hos barn finns på http://www.kidney.org/professionals/kdoqi/gfr_calculatorPed.cfm


Cystatin C

Mätning av cystatin C i plasma (mg/l) ger, efter omräkning med en formel, också ett mått på njurfunktionen eGFR. En stor fördel med cystatin C är att koncentrationen, till skillnad från kreatinin, inte påverkas av ålder, kön eller muskelmassa. Ett arbete för standardiserade och gemensamt kalibrerade metoder för cystatin C har lett fram till att det finns en standardiserad metod för cystatin C. Denna används i SLL sedan 2011.   

Cystatin C-beräknat eGFR ger kroppsytenormerad njurfunktion. Laboratoriesvaret brukar innehålla både mg/ml och beräknat eGFR som ml/min/1,73 m2, vilket presenteras i lablistan. För att få absolut eGFR behövs uppskattning av kroppsytan som beräknas utifrån patientens längd och vikt. Tyreoideadysfunktion, graviditet och vissa maligna sjukdomar kan ge ett avvikande cystatin C-värde, vilket kan medföra en felaktig skattning av eGFR. Vid medicinering med höga doser kortikosteroider stiger p-cystatin C, vilket ger en felaktigt låg skattning av eGFR.

Cystatin C-beräknat eGFR fungerar bäst vid GFR 20–90 ml/min och har fördelen att kunna användas hos barn från cirka två års ålder utan särskilda formler.

Lunds universitet tillhandahåller ett verktyg på www.egfr.se för beräkningar av eGFR utifrån cystatin C och medelvärde av eGFR från cystatin C och kreatinin samt beräkning av absolut eGFR.

Mätning av GFR med invasiva metoder (mGFR)

Iohexolclearance eller Cr-EDTA-clearance är det mest exakta sättet att bestämma njurfunktionen och utförs oftast på klinisk fysiologiska eller klinisk kemiska laboratorier.

Små mängder av iohexol eller Cr-EDTA ges intravenöst och koncentrationen följs genom blodprovstagning. Metformin bör undvikas två dagar före undersökningen. Det är viktigt att tänka på att iohexol är ett jodhaltigt kontrastmedel, varför patienten inte får ha en jodallergi. Cr-EDTA-mätning av GFR kan användas då patienten har jodallergi.

På de kliniskt fysiologiska laboratorierna görs ofta så kallade flerpunktsundersökningar, där flera prover tas efter injektionen, vilket ger mer säkra resultat. Iohexolclearance genomförs även på kliniskt kemiska laboratorier och ofta med en förenklad enpunktsclearance, vilket innebär att endast ett blodprov behöver tas och analyseras.

Vid remiss för Cr-EDTA eller iohexolclearance, anges aktuellt kreatinin, kroppsvikt och längd eller beräknat GFR på remissen. Normalt tas plasmaprover efter 4 timmar men längre tid, upp till 24 timmar, kan behövas vid mycket låg njurfunktion. Iohexol- och Cr-EDTA-clearance ger både absolut och kroppsytenormerad njurfunktion.

Skattning av eGFR med p-kreatinin eller cystatin?

Eftersom det är tids- och resurskrävande att bestämma iohexolclearance, är läkare i många fall hänvisade till cystatin C eller kreatinin för beräkning av eGFR. Som regel ger detta en tillräcklig noggrannhet. Båda metoderna är bra men har olika för- och nackdelar. Är njurfunktionen okänd, kan det ibland vara värdefullt att använda båda metoderna och jämföra eGFR. Alternativet att kombinera metoderna och helt enkelt beräkna medelvärdet för eGFR, beräknat från kreatinin och cystatin, ger som regel den mest korrekta skattningen av GFR. Om beräkningar utgående från p-kreatinin och p-cystatin C ger väsentligen samma eGFR-värde, är detta sannolikt rätt. Om en betydande diskrepans föreligger mellan metoderna och noggrann bestämning är önskvärd, bör iohexol- eller Cr-EDTA-clearance beställas för säkrare mätning av GFR. Om något mindre noggrannhet är tillräcklig är en enkel tumregel, när stor diskrepans föreligger, att om patienten har en starkt avvikande muskelmassa (undernäring eller kroppsbyggare) är cystatin C mer tillförlitligt.

För både kreatinin och cystatin C gäller att eGFR-beräkning inte ska användas vid akut njursvikt med snabbt stigande värden och vid graviditet. eGFR-formlerna kan inte heller användas vid dialysbehandling.

Janusmed njurfunktion – ett förskrivarstöd

För förskrivare inom Stockholms läns landsting som använder journalsystemet TakeCare finns ett evidensbaserat förskrivarstöd kring läkemedel och njurfunktion – Janusmed njurfunktion. Janusmed njurfunktion finns även i en webb-version som nås via Janusinfo (eller njuren.sll.se) om man har tillgång till SLL:s nätverk. Janusmed njurfunktion ger för närvarande eGFR-beräkning med Lund-Malmöformeln. Tillägg av cystatin-beräknat eGFR planeras under 2016. Janusmed njurfunktion tillhandahåller evidensbaserade råd om lämplighet och dosanpassning av läkemedel vid nedsatt njurfunktion. 

Efter en anmälan och en distansutbildning kan vårdcentraler, kliniker och andra enheter få tillgång till det nya stödet. Distansutbildningen är utformad som en 20–30 minuters webbutbildning via Lärtorget. Enheter som vill ha tillgång till förskrivarstödet Janusmed njurfunktion kan kontakta e-tjanster@sll.se för att få tillgång till tjänsten.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för medicinska njursjukdomar


Läs mer

För ytterligare information och diskussion angående bestämning av njurfunktionen och anpassning av läkemedelsbehandling se:

  • Elinder CG, Vilhelmsdotter Allander S, Farrokhnia N. Skattning av njurfunktion - oklart vad som är bästa metod. Bakgrund till SBU:s granskning av endogena markörer Läkartidningen 2010;107(49):3138-3170

  • Evans M, van Stralen KJ, Schön S, Prütz KG, Stendahl M, Rippe B, Jager KJ; ERA-EDTA Registry; Swedish Renal Registry Collaboration. Glomerular filtration rate-estimating equations for patients with advanced chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant. 2013 Oct;28(10):2518-26. PubMed

  • Heimburger O, Barany P. Välj rätt metod för beräkning av njurfunktion. Läkartidningen 2009;(106)7:420-1

  • Lunds universitet. Verktyg för beräkning av pålitligt estimerat relativt GFR från cystatin C och kreatinin och för beräkning av absolut GFR från relativt GFR www.egfr.se

  • Odar-Cederlöf I och Helldén A: Läkemedelsbehandling vid njursjukdom. I: Aurell och Samuelsson, red. (2008). Njurmedicin, Liber, s. 320-333

  • Odar-Cederlöf I: Nedsatt njurfunktion och läkemedel. I: Läkemedelsboken 2001/2002. Stockholm: Apoteket AB; 2002 p. 932-949

  • Odar-Cederlöf  I, Oskarsson P, Öhlén G, Tesfa Y, Bergendal A, Helldén A, Bergman U: Läkemedelsbiverkan som orsak till inläggning på sjukhus. Läkartidningen 2008; 12: 890-3 

  • Sjöqvist F, Borgå O, Dahl M-L, Orme MLE: Fundamentals of Clinical Pharmacology. I: Avery’s Drug Treatment 4th Edition. Adis International 1997; 1-73.

  • Statens beredning för medicinsk utvärdering (SBU). Skattning av njurfunktion. Webbpublikation 2012-12-04

  • Thummel K.E., Shen D.D., Isoherranen N. (2011). Appendix II. Design and Optimization of Dosage Regimens: Pharmacokinetic Data. In L.L. Brunton, B.A. Chabner, B.C. Knollmann (Eds), Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12e. Retrieved January 16, 2013 from http://www.accessmedicine.com/content.aspx?aID=16683216

Uppdaterad: 2016-01-19

För frågor och tips till oss:
janusredaktionen@sll.se

Senast uppdaterat
2016-01-19
(ursprungligen publicerat 2010-11-04)