Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Är den kliniska betydelsen av interaktion mellan PPI och klopidogrel visad?

Läkemedelsverket gick i mars ut med att samtidig behandling med klopidogrel och protonpumpshämmare (PPI), specifikt omeprazol eller esomeprazol, bör undvikas. Tidigare varningar som gällt alla protonpumpshämmare (PPI) drogs därmed tillbaka. Nuvarande kunskapsläge antyder dock att den kliniska betydelsen av interaktionen är tveksam och Expertrådet finner inte hållbara belägg för att kombinationen klopidogrel och omeprazol är särskilt ogynnsam eller att omeprazol i normala doser som tillägg till klopidogrel skulle vara sämre än andra PPI-preparat. En önskan om förtydligande har därför skickats till Läkemedelsverket.

Det finns farmakokinetiska och farmakodynamiska data som talar för en möjlig interaktion där behandling med protonpumpshämmare (PPI) kan minska effekten av klopidogrel (Plavix och generika). En möjlig mekanism kan vara kompetitiv hämning av CYP2C19, ett enzym som bioaktiverar klopidogrel. Bland PPI har framför allt omeprazol studerats, denna PPI placerar sig ungefär i mitten bland PPI avseende enzymatisk hämning av CYP2C19 in vitro [1]. Således kan frågan inte begränsas till eventuell interaktion mellan omeprazol och klopidogrel.

Även om den trombocythämmande effekten av klopidogrel med trombocytfunktionstester visats minska ex vivo är den kliniska betydelsen av denna interaktion oklar. Studier som genomförts för att belysa detta har visat motstridiga resultat avseende betydelsen för kardiovaskulära händelser. Exempelvis har PPI-analysen av Tritonstudien visat en effekt av PPI-behandling på trombocytfunktion som var större för klopidogrel än för prasugrel, men denna funktionella effekt hade inget genomslag på det kliniska utfallet för patienterna [2].

Intressant är att den senaste observationella studien visade samma riskökning med pantoprazol (med lägre affinitet för CYP2C19 in vitro) som för andra PPI [3]. För rabeprazol och lansoprazol finns för lite data för att dessa ska kunna analyseras separat.

Majoriteten av studierna är retrospektiva analyser av databaser. Samtliga studier har betydande begränsningar och bland annat är confounding en viktig faktor att beakta. Den enda randomiserade, placebokontrollerade prospektiva kliniska prövning som studerat denna interaktion fann ingen som helst skillnad i kliniska kardiovaskulära händelser bland klopidogrelbehandlade patienter som även fick omeprazol [4]. Av finansiella skäl avbröts tyvärr studien i förtid. Resultaten hade varit mer robusta om samtliga 5000 patienter, istället för som nu 3600 patienter, fullbordat studien. Studien är heller ännu inte publicerad. Expertrådet anser ändå att dessa preliminära resultat indikerar att den kliniska betydelsen av interaktionen är tveksam.

Nyligen har två ännu inte publicerade studier tillkommit som visar att 80 mg (en dos som är fyra gånger högre än den normalt rekommenderade) omeprazol påverkade farmakokinetiska parametrar och minskade den trombocythämmande effekten av klopidogrel [5]. Med anledning av dessa data har den europeiska läkemedelsmyndigeten EMA ändrat interaktionsvarningen från att gälla PPI generellt till endast PPI innehållande omeprazol [6].

Detta har i sin tur föranlett spekulationer kring huruvida till exempel pantoprazol skulle kunna vara ett säkrare alternativ än omeprazol att kombinera med klopidogrel. Expertrådet ställer sig för närvarande mycket frågande till detta, givet ovanstående övriga resultat och resonemang. Vi finner inte hållbara belägg för att kombinationen klopidogrel-omeprazol är särskilt ogynnsam eller att omeprazol i normala doser som tillägg till klopidogrel skulle vara sämre än andra PPI-preparat.

Vi önskar ett förtydligande från Läkemedelsverket om varför myndigheterna går ut så hårt med en varning. Finns annan opublicerad information av robust karaktär som visar att klopidogrel-omeprazol interaktionen är kliniskt betydelsefull?

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa

  1. Li X, Andersson TB, Ahlstrom M, et al. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos 2004;32:821-7 Pubmed
  2. O'Donoghue ML, Braunwald E, Antman EM, Murphy SA, Bates ER, Rozenman Y, Michelson AD, Hautvast RW, Ver Lee PN, Close SL, Shen L, Mega JL, Sabatine MS, Wiviott SD. Pharmacodynamic effect and clinical efficacy of clopidogrel and prasugrel with or without a proton-pump inhibitor: an analysis of two randomised trials. Lancet. 2009 Sep 19;374(9694):989-97. Pubmed
  3. Stockl KM, Le L, Zakharyan A, et al. Risk of rehospitalization for patients using clopidogrel with a proton pump inhibitor. Arch Intern Med 2010; 170:704-710. Pubmed
  4. Bhatt DL, Cryer B, Contant CF, et al. COGENT: a prospective, randomized, placebo-controlled trial of omeprazole in patients receiving aspirin and clopidogrel. Transcatheter Cardiovascular Therapeutics 2009. Available from: http://assets.cardiosource.com/Bhatt_COGENT.ppt
  5. Clopidogrel. Prescribing information. Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals partnership. Bridgewater; 2009
  6. Läkemedelsverket. Interaktion mellan clopidogrel och protonpumpshämmare. Nyhet 2010-03-22

Uppdaterad: 2018-05-15