Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Kliniska betydelsen av interaktion mellan PPI och klopidogrel återstår att bevisa

Läkemedelsverket gick i mars ut med att samtidig behandling med klopidogrel och protonpumpshämmare (PPI), specifikt omeprazol eller esomeprazol, bör undvikas. Nuvarande kunskapsläge antyder dock att den kliniska betydelsen av den farmakokinetiska interaktionen mellan klopidogrel och PPI är tveksam. Expertrådet finner inga hållbara belägg för att kombinationen klopidogrel och omeprazol skulle vara särskilt ogynnsam eller att omeprazol i normala doser som tillägg till klopidogrel skulle vara sämre än andra PPI-preparat.

Den studie som, helt eller delvis, ligger till grund för Läkemedelsverkets varning att samtidig behandling med klopidogrel och protonpumpshämmare (PPI), specifikt omeprazol eller esomeprazol, bör undvikas [1], har nu publicerats. Studiens målsättning var att undersöka huruvida det finns en farmakokinetisk och farmakodynamisk interaktion mellan PPI (omeprazol 80 mg) och klopidogrel [2]. Även pantoprazol (80 mg) studerades men i mindre omfattning.

Höga doser av PPI i studien

Doserna av PPI är baserade på de riktlinjer som FDA har fastställt för interaktionsstudier. Omeprazol 80 mg minskade nivåerna (area under kurvan) av den aktiva klopidogrelmetaboliten med cirka 40 procent, den trombocythämmande effekten av klopidogrel minskade i det att maximal trombocytaggregering ökade med cirka 8 procent och VASP-index ökade med cirka 21 procent. Pantoprazol 80 mg påverkade också dessa parametrar men inte i samma utsträckning (14 % minskning av metabolit, 4 % ökning av aggregation respektive 4 % ökning av VASP, den senare parametern icke-signifikant).

Som författarna själva konstaterar är PPI doserna höga och det är inte klarlagt hur resultaten hade sett ut med kliniskt använda PPI doser (20-40 mg). Vidare anger författarna själva att de kliniska konsekvenserna av att kombinera klopidogrel med PPI inte kan förutsägas utifrån dessa data.

Två till studier har nu publicerats

I detta sammanhang kan nämnas att den enda randomiserade, placebokontrollerade prospektiva kliniska prövning, COGENT, som studerat denna interaktion nu också publicerats [3]. Studien fann ingen skillnad i kliniska kardiovaskulära händelser men en halvering av gastrointestinala komplikationer (67 versus 38) bland klopidogrelbehandlade patienter som även fick omeprazol 20 mg [3]. Studien var tyvärr inte dimensionerad för att visa små skillnader eftersom den avbröts i förtid, men i denna studie var det uppenbart att den magskyddande effekten av samtidig omeprazolbehandling var av större klinisk betydelse än den eventuella negativa effekten av interaktionen med klopidogrel.

Sedan föregående inlägg från Expertrådet [4] har även en omfattande observationell studie baserad på det danska läkemedelsregistret och 56406 patienter med genomgången hjärtinfarkt publicerats [5]. Studien fann en 29 procent ökad risk att drabbas av hjärtinfarkt, stroke eller kardiovaskulär död hos patienter som behandlades med PPI men riskökningen var densamma vare sig patienterna samtidigt fick klopidogrel eller inte [5] vilket talar för att riskökningen för PPI-behandlade patienter beror på andra faktorer än en interaktion mellan klopidogrel och PPI av klinisk betydelse.

En åtföljande ledarartikel diskuterar problem med tolkning av tidigare observationella studier som ibland visat orimligt stora riskökningar hos klopidogrelbehandlade patienter med samtidig PPI-behandling och att händelserna som relaterats till PPI-behandling inträffat efter den period (3 månader efter ett akut koronart syndrom) då skyddseffekten med klopidogrelbehandling har visats [6].

Situationen fortsatt oklar

Sammanfattningsvis är situationen fortsatt oklar. Man kan ha en förståelse för att läkemedelsmyndigheter av försiktighetsprincipen inför varningar av detta slag men klinisk betydelse av den farmakokinetiska interaktionen mellan klopidogrel och PPI återstår fortfarande att bevisa.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för hjärt-kärlsjukdomar

Källa

  1. Läkemedelsverket. Interaktion mellan clopidogrel och protonpumpshämmare. Nyhet 2010-03-22
  2. Angiolillo DJ, Gibson CM, Cheng S, Ollier C, Nicolas O, Bergougnan L et al. Differential Effects of Omeprazole and Pantoprazole on the Pharmacodynamics and Pharmacokinetics of Clopidogrel in Healthy Subjects: Randomized, Placebo-Controlled, Crossover Comparison Studies. Clin Pharmacol Ther. 2010 Sep 15. [Epub ahead of print]. Pubmed
  3. Bhatt DL, Cryer BL, Contant CF, Cohen M, Lanas A, Schnitzer TJ et al. Clopidogrel with or without omeprazole in coronary artery disease. N Engl J Med. 2010 Oct 6. [Epub ahead of print]. Pubmed
  4. Expertrådet för hjärt-kärlsjukdomar. Är den kliniska betydelsen av interaktion mellan PPI och klopidogrel visad? Expertrådsutlåtande 2010-06-02
  5. Charlot M, Ahlehoff O, Norgaard ML, Jørgensen CH, Sørensen R, Abildstrøm SZ et al. Proton-pump inhibitors are associated with increased cardiovascular risk independent of clopidogrel use: a nationwide cohort study. Ann Intern Med. 2010 Sep 21;153(6):378-86. Pubmed
  6. de Aquino Lima JP, Brophy JM. Conflicting evidence: what's a clinician to do? Ann Intern Med. 2010 Sep 21;153(6):413-5. Pubmed

Senast ändrad 2018-05-15