Behandling av restless legs

Epidemiologi, etiologi, patogenes

Restless legs syndrom (RLS), eller Willis-Ekboms sjukdom, förekommer hos 1,9–4,6 procent av befolkningen, men symtom förenliga med RLS finns hos upp till 15 procent [1]. RLS beskrevs första gången av Thomas Willis på 1600-talet, men mer systematiskt av neurologen Karl-Axel Ekbom som 1945 skrev sin avhandling om sjukdomen. Den kallas därför även Willis-Ekboms sjukdom.

RLS kan dels vara primär och är då ofta dominant ärftlig, dels sekundär till andra sjukdomar, framför allt uremi, järnbrist (med eller utan anemi), polyneuropati (till exempel på grund av diabetes, alkoholmissbruk, B₁₂-brist), Parkinsons sjukdom samt till graviditet (trefaldigt ökad risk). Primär RLS startar ofta i 30–40 års ålder och progredierar långsamt och oregelbundet med bättre och sämre perioder. Prevalensen ökar med stigande ålder. I högre åldrar är de sekundära formerna vanligare.

Patofysiologin är till största del okänd men mycket talar för en störd funktion i dopaminerga bansystem i CNS, bland annat den positiva effekten av dopaminerga läkemedel. Järn kan också vara inblandat. Järn är en kofaktor för tyrosinhydroxylas som är det hastighetsbegränsande enzymet i dopaminsyntesen och järnbrist ökar risken för RLS. Det finns också behandlingsstudier som talar för positiv effekt av järn, dock inte konklusiva [2].

Diagnos

Diagnostiska kriterier [3]
Samtliga fyra nedanstående kriterier krävs för diagnosen primär RLS enligt de nyligen reviderade diagnoskriterierna:

1. Ett starkt behov av att röra på benen, vanligen, men inte alltid, associerat med – eller upplevt orsakat av – obehagliga känselförnimmelser i benen.
2. Rörelsebehovet och/eller de obehagliga känselförnimmelserna börjar vid eller förvärras av vila och inaktivitet såsom att sitta eller ligga.
3. Rörelsebehovet och/eller associerat sensoriskt obehag lindras delvis eller helt av rörelser såsom att gå eller stretcha, åtminstone så länge aktiviteten pågår.
4. Rörelsebehovet och/eller de obehagliga känselförnimmelserna som uppkommer i vila eller inaktivitet är värre på kvällen eller under natten (eller förekommer bara kvälls- och nattetid).

Ovanstående symtom är inte enbart en följd av någon annan medicinsk eller beteendemässig orsak, såsom venös stas, muskelvärk, artrit, benkramper, obehag i vissa kroppsställningar eller vanemässigt vickande på fötterna.

Fyra kliniska karakteristika stödjer diagnosen när de finns, men krävs ej för diagnos:

1. positiv familjehistoria
2. god lindring av dopaminerga läkemedel (åtminstone initialt)
3. ökad förekomst av periodiska benrörelser
4. avsaknad av uttalad dagtrötthet

Ibland kan symtom även förekomma i armarna. Sänkt livskvalitet på grund av sömnbrist och sekundär depression är inte ovanligt i svårare fall.

Differentialdiagnoser

• Polyneuropati med domningar i benen (mer ytligt lokaliserad, till själva huden) som inte uppfyller diagnoskriterier enligt ovan.
• Claudicatio. Obs! här förvärras symtomen tvärtom av att gå.
• Lumbal spinal stenos (Claudicatio spinalis). Obs! här förvärras också symtomen av att gå.
• Myelopati.
• Radikulopati.
• Akatisi vid neuroleptikabehandling.
• Nattliga vadkramper.
• Sensoriska obehag av varicer.

Utredning
Vid primär RLS ska neurologiskt status vara normalt. En basal laboratorieutredning omfattar kreatinin, urinsticka, Hb, ferritin, B₁₂, folsyra, P-glukos och HbA1C.

Finns förvärrande/utlösande faktorer? Se nedan under behandling.

Behandling

Åtgärda förvärrande faktorer: neuroleptika, antidepressiva, antiepileptika, litium och antihistaminer kan utlösa eller förstärka symtomen. Nikotin, koffein och alkohol kan också förvärra.

Kompressionsstrumpor, regelbundna sömnvanor, lagom grad av fysisk träning rekommenderas.

Vid sekundär RLS ska grundsjukdomen om möjligt behandlas, till exempel järnbrist. En intressant observation är att RLS sekundär till uremi lindras av transplantation men inte av dialys. Dopaminerga läkemedel har symtomatisk effekt både vid primär och vid sekundär RLS.

Läkemedel [4-7]
L-dopa (Madopark, Sinemet samt synonymer) som är prekursor till dopamin används traditionellt. Dessa preparat är inte registrerade på indikationen RLS och dokumentation i form av kontrollerade studier är sparsam, men den beprövade erfarenheten är stor. Det finns en påtaglig risk för augmentation (symtomförstärkning med behov av tidigare dosintag) upp till 70 procent, varför regelbunden behandling inte rekommenderas. Förslagsvis kan 50–100 mg L-dopa ges till kvällen och vid behov upprepad dos under natten några gånger per vecka.

Dopaminagonister Pramipexol (Sifrol, 0,18–0,54 mg till natten), ropinirol (Requip, Adartrel, 0,25–2 mg till natten) samt rotigotin (Neupro, plåster 2 mg, utanför förmånen på indikationen RLS) är registrerade för behandling av måttlig till svår RLS. De kliniska prövningar som legat till grund för registrering av dessa agonister utgörs i huvudsak av korttidsstudier. Biverkningar är illamående, kräkningar, sedation och för plåsterberedning även hudreaktioner. På lång sikt ska man vara medveten om en betydande risk för augmentation och impulskontrollstörningar vid dopaminerg behandling [8]. De äldre agonisterna bromokriptin (Pravidel) och kabergolin (Cabaser) är ergotderivat med risk för fibrotiska biverkningar och ska därför inte användas.

Alpha-2-deltaligander Pregabalin (150–450 mg), och gabapentin(800–2400 mg/dygn) kan också vara effektivt både för primära symtom och för sömnkvalitet. Gabapentin har använts mest av dessa, men ett par färska studier av pregabalin visar god effekt även av pregabalin på RLS-symtom inklusive sömn och att risken för augmentation är mindre än med pramipexol [9,10]. Sedation och yrsel är vanliga biverkningar. Varken pregabalin eller gabapentin är dock registrerade på indikationen RLS.

Opioider (positiv effekt beskrevs redan av Thomas Willis, 1672) Kodein har använts traditionellt. Opioider räknas dock som tredjehandsbehandling.

Järn Enstaka studier har visat lindring av RLS med järnbehandling vid lågt–normalt ferritin, men i meta-analyser dras slutsatsen att det finns otillräckligt stöd för att avgöra om järnbehandling är gynnsam vid RLS [2,11]. Baserat på detta svaga stöd kan i enskilda fall med lågt–normalt ferritin (<50 mikrogram/l) järnbehandling ändå övervägas [7]. Man ska inte behandla med järn utan att kontrollera järnstatus och om järnbehandling väljs bör S-ferritin kontrolleras igen efter 3–4 månaders peroral behandling. Om s-ferritin då är över cirka 75 mikrogram/l ska man sluta med järnsubstitution om man inte har en påvisad pågående orsak till järnbrist. Om symtomen återkommer kan det bli aktuellt med återinsättning, men fortsatta kontroller under behandlingen är nödvändiga. Järn kan vara toxiskt och behandling är associerad med obstipation och buksmärtor.

Region Stockholms läkemedelskommittés expertgrupp för nervsystemets sjukdomar

Källa

1. Ohayon MM, O'Hara R, Vitiello MV. Epidemiology of restless legs syndrome: a synthesis of the literature. Sleep Med Rev. 2012 Aug;16(4):283-95
2. Trotti LM, Bhadriraju S, Becker LA. Iron for restless legs syndrome. The Cochrane Database Syst Rev. 2012 May 16;5:CD007834
3. Allen RP, Picchietti DL, Garcia-Borreguero D, Ondo WG, Walters AS, Winkelman JW et al. Restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease diagnostic criteria: updated International Restless Legs Syndrome Study Group (IRLSSG) consensus criteria--history, rationale, description, and significance. Sleep Med. 2014 Aug;15(8):860-73
4. Wilt TJ, MacDonald R, Ouellette J, Khawaja IS, Rutks I, Butler M et al. Pharmacologic therapy for primary restless legs syndrome: a systematic review and meta-analysis. JAMA Intern Med. 2013 Apr 8;173(7):496-505
5. Garcia-Borreguero D, Kohnen R, Silber MH, Winkelman JW, Earley CJ, Högl B et al. The long-term treatment of restless legs syndrome/Willis-Ekbom disease: evidence-based guidelines and clinical consensus best practice guidance: a report from the International Restless Legs Syndrome Study Group. Sleep Med. 2013 Jul;14(7):675-84
6. Garcia-Borreguero D, Ferini-Strambi L, Kohnen R, O'Keeffe S, Trenkwalder C, Högl B et al. European guidelines on management of restless legs syndrome: report of a joint task force by the European Federation of Neurological Societies, the European Neurological Society and the European Sleep Research Society. Eur J Neurol. 2012 Nov;19(11):1385-96
7. Silber MH, Becker PM, Earley C, Garcia-Borreguero D, Ondo WG. Willis-Ekbom Disease Foundation revised consensus statement on the management of restless legs syndrome. Mayo Clin Proc. 2013 Sep;88(9):977-86
8. Voon V, Schoerling A, Wenzel S, Ekanayake V, Reiff J, Trenkwalder C et al. Frequency of impulse control behaviours associated with dopaminergic therapy in restless legs syndrome. BMC Neurol. 2011 Sep 28;11:117
9. Allen RP, Chen C, Garcia-Borreguero D, Polo O, DuBrava S, Miceli J et al. Comparison of pregabalin with pramipexole for restless legs syndrome. N Engl J Med. 2014 Feb 13;370(7):621-31
10. Garcia-Borreguero D, Patrick J, DuBrava S, Becker PM, Lankford A, Chen C et al. Pregabalin versus pramipexole: effects on sleep disturbance in restless legs syndrome. Sleep. 2014 Apr 1;37(4):635-43
11. Wang J, O'Reilly B, Venkataraman R, Mysliwiec V, Mysliwiec A. Efficacy of oral iron in patients with restless legs syndrome and a low-normal ferritin: A randomized, double-blind, placebo-controlled study. Sleep Med. 2009 Oct;10(9):973-5