Klinisk betydelse av interaktionen mellan SSRI och PPI

Enligt interaktionsdatabasen SFINX beskrivs i litteraturen interaktionen mellan escitalopram och omeprazol ge en stegring av escitaloprams plasmakoncentration på 50–120 procent. Detta är en stegring som kan ha klinisk betydelse och resultera i biverkningar och ökad risk för QT-förlängning och Torsades de Pointes [1]. Förlängd QT-tid som biverkan till läkemedelsbehandling är svårt att värdera och monitorera. Vid kombination av citalopram och omeprazol har en stegring av både S- och R-isomeren av citalopram setts med större effekt på S-isomeren (escitalopram) [1].

En prospektiv studie syftade till att utvärdera QT-förlängning hos geriatriska patienter som behandlades med kombinationen escitalopram och omeprazol (n=23) jämfört med geriatriska patienter som inte hade denna kombination (n=129). Man såg en ökning av QTcB och QTcF (QT-tid korrigerad för hjärtfrekvens enligt Bazett respektive Fridericia) med 34,0 +/- 2,2 ms respektive 30,2 +/- 6,1 ms hos de som fick omeprazol och escitalopram. De som stod på denna kombination hade dessutom odds ration för QT-förlängning över 450 ms på 3,7 (95 procent konfidensintervall (KI) 1,5, 9,4; p=0,0059) respektive 2,9 (95 procent KI 1,2, 7,4; p=0,0228) för QTcB och QTcF. Författarna drar slutsatsen att det föreligger en kliniskt relevant interaktion vid terapeutisk dosering av omeprazol och escitalopram i kombination [2].

Mekanism bakom interaktionen

Mekanismen bakom interaktionen är en hämning av CYP2C19 och därmed metabolismen av escitalopram. Även esomeprazol, pantoprazol och lansoprazol hämmar CYP2C19 [3, 4]. I en retrospektiv studie baserad på rutinprover från patienter behandlade med citalopram, escitalopram och sertralin, som alla metaboliseras av CYP2C19, sågs högre koncentrationer i varierande omfattning hos patienter som dessutom stod på olika PPI jämfört med de som inte gjorde det.

Prover tagna minst 8 och som mest 30 timmar efter dos inkluderades och räknades om till standardiserade koncentrationer motsvarande 12 timmar efter dos. Man justerade även koncentrationen efter vilken dos patienten hade. För escitalopram var effekten på den dosjusterade koncentrationen mer uttalad med omeprazol (+94 procent, p<0,001) och esomeprazol (+82 procent, p<0,001) än för lansoprazol (+20 procent, p=0,008) och pantoprazol (+22 procent, p=0,002) [5]. För lansoprazol och pantoprazol är den kliniska betydelsen av interaktionseffekten därmed oklar.

Escitalopram påverkades i större utsträckning än citalopram och sertralin. Effekten på citalopram vid samtidig behandling med omeprazol (+35 procent, p<0,001), esomeprazol (+33 procent, p<0,001) och lansoprazol (+15 procent, p=0,043) samt på sertralin vid samtidig behandling med esomeprazol (+39 procent, p=0,0014) var signifikant [5]. Den kliniska betydelsen av koncentrationsökningar i den storleksordningen är dock oklar.

PPI kan öka

Metabolismen av fluoxetin, paroxetin och fluvoxamin är inte beroende av CYP2C19 [3, 5, 6, 7]. Fluvoxamin hämmar dock CYP2C19 och CYP3A4 och kan därför öka exponeringen för omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, lansoprazol och rabeprazol som alla metaboliseras av framför allt CYP2C19 och till viss del CYP3A4 [1, 3, 8]. Den ökning av exponeringen för PPI som visats med fluvoxamin hos personer som har normal funktion av CYP2C19 är jämförbar med nivåer som ses hos personer som är långsamma metaboliserare och inte exponerats för fluvoxamin. Med tanke på att PPI har ett brett terapeutiskt intervall är det därför inte säkert att denna interaktionseffekt har någon betydande klinisk effekt [8].

Även fluoxetin hämmar CYP2C19 och studier av enkeldoskinetik beskriver 2,6 gånger ökad exponering för lansoprazol respektive 3,5 gånger ökad exponering för omeprazol vid samtidig användning av fluoxetin [1, 9]. Citalopram, escitalopram eller sertralin förväntas inte påverka metabolismen av PPI [1].

Frågan ställdes den 3 juni 2015. Druglinenummer 24577.

Holm J och Rydberg D
Karolinska läkemedelsinformationscentralen, Karolic, inom Stockholms läns landsting

1. SFINX via janusinfo.se (citerad 2015-06-11)
   
2. Lozano R, Bibian C, Quilez RM, Gil J, Constante Y, Garcia-Arilla E. Clinical relevance of the (S)-citalopram-omeprazole interaction in geriatric patients. Br J Clin Pharmacol. 2014 Jun;77(6):1086-7
3. Flockhart DA. Drug interactions: Cytochrome P450 drug interaction table. Indiana University School of Medicine (2007). “/clinpharm/ddis/clinical-table/” (citerad 2015-06-09)
   
4. Li XQ, Andersson TB, Ahlström M, Weidolf L. Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab Dispos. 2004 Aug;32(8):821-7
5. Gjestad C, Westin AA, Skogvoll E, Spigset O. Effect of proton pump inhibitors on the serum concentrations of the selective serotonin reuptake inhibitors citalopram, escitalopram, and sertraline. Ther Drug Monit. 2015 Feb;37(1):90-7
6. Fass. Fluoxetin Mylan (fluoxetin) Mylan (citerad 2015-02-05)
   
7. Fass. Fevarin (fluvoxamin) Abbott (citerad 2015-06-02)
   
8. Stockley´s Drug interactions via medicinescomplete.com (citerad 2015-06-11)
   
9. Vlase L, Neag M, Popa A, Muntean D, Lecuta SE. Pharmacokinetic interaction between fluoxetine and omeprazole in healthy male volunteers: a prospective pilot study. Curr Ther Res Exp. 2010 Dec;71(6):360-8