Kommersiellt obunden läkemedelsinformation riktad till läkare och sjukvårdspersonal

Undvik rutinmässig testosteronkontroll

Sammanfattning

Diagnosen hypogonadism ska bygga på kombinationen låga testosteronnivåer och symtom förenliga med testosteronbrist. Det är därför av största vikt att utredningen görs rätt redan från början: rutinmässig kontroll av testosteronvärdet ska således inte utföras om det kliniskt saknas misstanke om underliggande hypogonadism.

Testosteronbrist hos män med känd sjukdom i hypofys eller testiklar ska, som vid andra kända hormonbrister, substitueras för att undvika symtom och uppenbara medicinska följdverkningar av testosteronbristen.

För män med mixad hypogonadism, vid kardiovaskulär sjukdom, metabola syndromet, depression, hiv och reumatiska sjukdomar, saknas fortfarande prospektiva randomiserade studier som visar nyttan med testosteronsubstitution.

Allt fler män vill veta sitt testosteronvärde och receptförskrivningen av testosteron har ökat de sista åren trots att övertygande studier som visar nyttan med behandling saknas hos många patienter. Från 2015 finns rekommendationer för specialiserad vård av manlig behandlingskrävande hypogonadism i Kloka Listan.

Bakgrund

Under ett flertal år har testosteron marknadsförts som det nya livselixiret till män för att bromsa ålderstecken som trötthet, bukfetma, svaghet i muskler, minskad sexuell lust och erektil dysfunktion. I USA, där förskrivningen har varit betydligt högre än i Sverige, har cirka 40 procent av de män som fått testosteronbehandling förskrivet inte fått sitt testosteronvärde kontrollerat före insatt behandling. Av de män som kontrollerade sitt testosteronvärde och fick testosteronsubstitution utskrivet i USA hade dessutom 4–9 procent normala nivåer av testosteron. De skulle således med internationella riktlinjer inte fått testosteronsubstitution utskrivet.

Det är också mycket tveksamt att mäta testosteronnivåerna hos män under 50 års ålder med avsaknad av komorbiditet, men med normalt utvecklad muskulatur och ett Hb-värde i det manliga referensintervallet. Tyvärr är detta en grupp män som ofta vill kontrollera sina nivåer av testosteron. Gemensamt för dessa män är att de oftast är relativt pålästa om testosteron och dess effekter, regelbundet tränar men inte tycker att träningen ger den förväntade effekten. Ett testosteronvärde i nedre referensintervallet tolkas oftast av dessa män som att en relativ brist föreligger då högre testosteronvärde anses vara bättre än lägre. Så är dock inte fallet. Ungefär 30 procent av den totala förskrivningen av testosteron i Stockholm sker till män mellan 20–50 års ålder.

testosteron 2014

Symtom och diagnos

Diagnosen hypogonadism ska bygga på kombinationen låga testosteronnivåer och symtom förenliga med testosteronbrist. Det är därför av största vikt att utredningen görs rätt redan från början: rutinmässig kontroll av testosteronvärdet ska således inte utföras om det kliniskt saknas misstanke om underliggande hypogonadism.

Testosteronbrist hos män med känd sjukdom i hypofys eller testiklar ska, som vid andra kända hormonbrister, substitueras för att undvika symtom och uppenbara medicinska följdverkningar av testosteronbristen.

De symtom som starkt talar för hypogonadism hos vuxna puberterade män är inte specifika för testosteronbrist och kan komma smygande. De vanligaste symtomen är (baserat på interventionsstudier hos testosteronbehandlade män före och efter behandling):

  • minskad förekomst av spontana erektioner
  • gynekomasti
  • minskad sekundärbehåring och minskat behov av rakning
  • små, mjuka testiklar (volym <5 ml)
  • nedsatt fertilitet
  • minskad eller avsaknad av libido
  • osteopeni/osteoporos
  • minskad muskelmassa och muskelstyrka
  • blodvallningar och svettningar
  • koncentrationssvårigheter
  • ökad aggressivitet
  • dystymi/depression
  • normokrom normocytär anemi (Hb inom normalområdet för kvinnor)
  • ökad uppbyggnad av subkutant och intra-abdominellt fett
  • minskad arbetskapacitet, både fysiskt och psykiskt
  • ökat sömnbehov
  • ökat BMI
  • minskad energi och motivation.

Anamnestiskt utgör inte normal lust med erektil dysfunktion indikation för kontroll av testosteronvärdet, då normal lust mycket sällan föreligger vid symtomgivande hypogonadism. Minskad lust är en av de vanligaste sexuella dysfunktionerna som män söker för på sexualmedicinska mottagningar. Men det är sällan testosteronbrist är orsaken till minskad lust om inte annan samtidig symtomatologi föreligger. Ett testosteronvärde i nedre referensintervallet ska därför inte behandlas med testosteronsubstitution om det enda symtomet är en isolerad erektil dysfunktion eller minskad lust.

Mätning av testosteron

S-testosteron ska tas som ett fastevärde på förmiddagen helst innan klockan 10.00 om patienterna har normal dygnsrytm utan nattarbete. Födointag och/eller provtagning senare under dagen kan reducera nivåerna med mer än 30 procent. Ett lågt värde bör alltid kontrolleras och vid ny provtagning bör även prov för luteiniseringshormon (LH), Hb, EVF och PSA tas. Föreligger misstanke om annan genes till eventuell hypogonadism rekommenderas utvidgad provtagning med sex hormone-binding globulin (SHBG), prolaktin och ferritin rutinmässigt. Remiss till internmedicinare med specialintresse av hypogonadism kan sedan bli aktuellt. Vårdprogram för testosteronbrist finns tillgängligt på viss.nu.

Att ange när en eventuell brist föreligger är svårt baserat enbart på S-testosteronvärdet, då verkningsgraden av testosteron varierar dels på receptornivå och dels på post-receptornivå. Testosteron mätt i serum utgörs av olika fraktioner varav cirka 60 procent är hårt bundet till SHBG och är biologiskt inaktivt på androgenreceptorn. Cirka 38 procent är albuminbundet och cirka 2 procent är fritt, biotillgängligt, testosteron. Ålder i sig ökar SHBG-nivåerna vilket gör att det biotillgängliga testosteronet minskar något hos äldre. Huruvida detta har någon signifikant betydelse är tveksamt hos en i övrigt väsentligen frisk man, då alla våra endokrina organ har en kapacitet som överstiger det fysiologiska behovet. Oftast ses hypogonada symtom först när nivåerna av testosteron sjunker under 6 nmol/l.

I Stockholm finns ett flertal olika metoder för att mäta testosteron. Att ange ett generaliserat värde då vidare utredning eller insättning av testosteron är indicerat är därför inte möjligt utan att ta hänsyn till det lokala laboratoriets referensintervall för S-testosteron.

Enbart ett totalt testosteronvärde är dock alldeles för trubbigt för att ställa diagnosen hypogonadism på individnivå även om symtom förenliga med testosteronbrist föreligger. Vissa män med hög känslighet för testosteron kan ha värden på 6–7 nmol utan symtom och vissa patienter kan ha partiella symtom redan vid 10–12 nmol/l. En samtidig normokrom normocytär anemi, högt SHBG, högt eller lågt LH talande för primär eller sekundär genes stödjer diagnosen hypogonadism vid samtidiga symtom. Tveksamhet om nyttan av testosteronsubstitution föreligger vid testosteronvärden 7–10 nmol/l. Behandling med gel kan dock vid symtom prövas under tre till sex månader, och ska därefter utvärderas. De män som inte har någon nytta av behandlingen slutar vanligen självmant.

Män med testosteronnivåer över 10 nmol/l erhåller ofta inga förbättringar av livskvalitet med testosteronsubstitution.

Klassisk hypogonadism

Hypogonadism kan delas in i två huvudgrupper; primär och sekundär hypogonadism. Vid primär hypogonadism, som även kallas för hypergonadotrop hypogonadism, är den primära orsaken sviktande testosteroninsöndring från testiklarnas Leydigceller. Vid sekundär hypogonadism, som även kallas för hypogonadotrop hypogonadism, är hypotalamus eller hypofysens insöndring av GnRH (gonadotropin-frisättande hormon) och/eller LH störd.

Behandlingsindikationen är oftast odiskutabel vid symtomgivande hypogonadism efter att hänsyn tagits till absoluta eller relativa kontraindikationer. Patienter med sekundär hypogonadism bör initialt utredas och behandlas via endokrinologiskt intresserad läkare.

Mixad hypogonadism ett omdiskuterat tillstånd

Hos många medelålders och äldre män med samtidig komorbiditet ses oftast en blandad bild av primär och sekundär hypogonadism, som vanligen går under begreppet mixad hypogonadism. Laboratoriemässigt ses oftast ett testosteronvärde i det nedre normala referensintervallet med ett normalt till lågt normalt LH-värde. Exempel på underliggande tillstånd med mixad hypogonadism är kardiovaskulär sjukdom, metabola syndromet, depression, hiv och reumatiska sjukdomar. Denna grupp av män har blivit den snabbast växande gruppen av män i Sverige och västvärlden som erhåller testosteronsubstitution. Här saknas fortfarande prospektiva randomiserade studier som visar nyttan med testosteronsubstitution.

Retrospektiva studier har visat att män med låga totalnivåer av testosteron, oftast under 10 nmol/l, har högre risk att insjukna i kardiovaskulär sjukdom och typ 2-diabetes men huruvida testosteronsubstitution kan minska risken är fortfarande oklart. Under senare år har det publicerats flera större studier som visat ökad kardiovaskulär sjuklighet vid testosteronsubstitution. Studierna har dock kritiserats för multipla metodologiska problem och det har varit problematiskt att dra några definitiva slutsatser då de inte har varit dimensionerade eller planerade för att studera eventuell kardiovaskulär påverkan.

Även studier hos män med metabolt syndrom eller manifest diabetes typ 2 har varit inkonklusiva avseende effekt på glukosmetabolism och lipider. Eventuell förväntad effekt av substitutionsterapi måste därför vägas gentemot eventuell risk. Både obesa män, med och utan metabolt syndrom/diabetes typ 2, har många gånger andra underliggande sjukdomar som kan likna symtomen vid hypogonadism. Anamnesen bör därför inkludera snarkning och sömnapné, eftersom sömnapnésyndrom är vanligt förekommande hos denna patientkategori.

En viktig fråga som också diskuterats livligt är risken att inducera prostatacancer med testosteronsubstitution. Det finns nu ett flertal studier som visar att risken för prostatacancer inte tycks öka vid substitutionsbehandling, men däremot kan en latent prostatacancer aktiveras vid substitutionsbehandling. Noggrann regelbunden monitorering i form av PSA-prov och prostatapalpation är därför nödvändig vid insättning och uppföljning av substitutionsbehandling med testosteron.

Ställningstagande inför behandling

Vid konstaterad hypogonadism är det viktigt att relatera behandlingsbehovet till patientens livssituation och möjligheter. Hög ålder i sig innebär inget hinder för att påbörja behandling.

Hos patienter som står på orala antikoagulantia bör PK-INR monitoreras mer frekvent initialt då testosteronsubstitution kan potentiera antikoagulantiaeffekten. Eventuellt bör patienter med pågående behandling för tromboembolisk sjukdom ha förlängd antikoagulantiabehandling under substitutionsbehandling då den amerikanska läkemedelsmyndigheten, FDA, funnit ett visst samband mellan substitutionsbehandling med testosteron och tromboembolisk sjukdom, framför allt under de sex första månaderna. Det är fortfarande oklart om det är den sekundära polyglobulin som kan ses efter insättning av behandling eller om det är testosteron per se som utgör risken. Det vetenskapliga underlaget är i nuläget dåligt underbyggt.

Kontraindikationer för testosteronbehandling

  • Prostatacancer.
  • Bröstcancer.
  • Höga Hb-värden med EVF (erytrocytvolymfraktion) >53 procent utgör en relativ kontraindikation och bör utredas och behandlas innan testosteronbehandling påbörjas.
  • Män med hjärtsvikt ska ha stabil behandling av hjärtat innan testosterontillförsel påbörjas, eftersom vätskeretention kan uppstå, vilket i värsta fall kan förvärra hjärtsvikten.
  • Svåra miktionsproblem utgör en relativ kontraindikation.
  • Misstanke om pågående eller nyss avslutat dopingmissbruk.

Barnönskan

Vid sekundär hypogonadism eller mixad hypogonadism och samtidig barnönskan ska patienten erbjudas behandling med gonadotropiner och inte testosteronsubstitution. Normalt krävs kontinuerlig behandling i minst tre månader med gonadotropiner innan spermatogenesen återkommer (spermatogenesen tar tre månader från spermatogonium till mogen spermie). Till skillnad från behandling med gonadotropiner ger testosteronbehandling vid sekundär hypogonadism inte upphov till spermatogenes. För att starta och driva spermiebildning behövs både LH och FSH vilka hämmas vid exogent tillfört testosteron.

Behandlingsalternativ

I Sverige finns för närvarande två alternativa administrationsformer med testosteron: transdermal gel och injektionsvätska för depåinjektion. Bägge behandlingsformerna ger normalisering av S-testosteron. Om diagnosen hypogonadism är oklar, det vill säga om det finns en serie symtom som kan vara testosteronberoende och om testosteronnivåerna är låga, kan behandling med transdermal gel prövas under tre till sex månader och sedan utvärderas. Klinisk behandlingseffekt styrker diagnosen. Vid avsaknad av effekt avbryts behandlingen. Den endogena testosteronproduktionen återkommer oftast inom några veckor efter avslutad behandling med gel men kan dröja betydligt längre om depåinjektion har givits.

Finns barnönskan inom en relativt snar framtid kan det vara bättre med kortvariga testosteronberedningar med kort halveringstid för att snabbt kunna byta till gonadotropinbehandling när mannen vill ha spermieproduktion.

Målsättningen med behandlingen hos de hypogonadala männen är att de hypogonada symtomen ska gå i regress.

Transdermal gel

Tostrex 2-procentig gel rekommenderas i Kloka Listan. Sex till åtta pumpningar ger 3–4 gram gel. Med gelformuleringarna får man ett 10-procentigt upptag av den applicerade mängden testosteron genom huden, vilket betyder 6 mg vid applicering av 3 gram 2-procentig gel. Gelen kan appliceras på ren, torr hud, på armar, buk, skuldror eller lår. Applicering på morgonen rekommenderas. Direkt hudkontakt med kvinnor och barn ska undvikas två timmar efter applicering för att minska risken för överföring av testosteron. Kontaktdermatiter är ovanliga.

Depåinjektioner

Testosteronundekanoat (Nebido): Initialt ges två injektioner med 6 veckors intervall för att fort uppnå adekvata testosteronnivåer, därefter är standarddosen 1 000 mg var 12:e vecka. Utvärdering kan ske före administration av den fjärde injektionen. Nivåerna bör då ligga inom referensintervallet. Vid testosteroninducerad erytrocytos bör injektionerna glesas ut. Injektionsintervallet varierar ofta mellan 8 och 14 veckor. Nebido är testosteron löst i oljeemulsion och ska ges djupt intramuskulärt. Vid alltför snabb injektion kan hosta eller kortvarig dyspné uppstå.

Monitorering vid testosteronbehandling

Hb- och EVF-värde kontrolleras tre månader efter insatt behandling och därefter årligen. PSA-värde kontrolleras efter ett års behandling. Hos personer som är över 40 år behöver det göras efter tre månader och sedan årligen. Prostatapalpation ska göras årligen.

Testosteron kontrolleras tidigast efter fyra injektioner (efter nio månader) om patienten behandlas med Nebido. Blodprov tas då som ett så kallat dalvärde veckan innan nästa injektion och bör vara över 8 nmol/l. Hos patienter med gelbehandling rekommenderas i första hand klinisk utvärdering inklusive HB, EVF och PSA. Testosteronvärdet är vid denna behandling oftast svårvärderat som bedömningsunderlag med falskt låga värden till följd av effektdurationen eller falskt för höga värden beroende på kontamineringseffekt. Ett LH-värde under 1­–1,5 E/l hos patienter med primär hypogonadism eller mixad hypogonadism kan tas som alternativ till testosteronvärde hos gelbehandlade vid misstanke om dålig behandlingseffekt.

Ompröva behandlingsindikationen årligen.

Stockholms läns läkemedelskommittés expertråd för endokrinologiska och metabola sjukdomar

Källa

  1. Arver S, Lehtihet M. Testosteron i nyckelroll vid hypo­gonadism hos män. Läkartidningen. 2009 Sep 23-29;106(39):2460-4
  2. Basaria S, Coviello AD, Travison TG, Storer TW, Farwell WR, Jette AM et al. Adverse events associated with testosterone administration. N Engl J Med. 2010 Jul 8;363(2):109-22. PubMed
  3. Bhasin S, Cunningham GR, Hayes FJ, Matsumoto AM, Snyder PJ, Swerdloff RS et al. Testosterone therapy in adult men with androgen deficiency syndromes: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2006 Jun;91(6):1995-2010. PubMed
  4. Finkle WD, Greenland S, Ridgeway GK, Adams JL, Frasco MA, Cook MB et al. Increased risk of non-fatal myocardial infarction following testosterone therapy prescription in men. PLoS One. 2014 Jan 29;9(1):e85805. PubMed
  5. Layton JB, Li D, Meier CR, Sharpless JL, Stürmer T, Jick SS et al. Testosterone lab testing and initiation in the United Kingdom and the United States, 2000 to 2011. J Clin Endocrinol Metab. 2014 Mar;99(3):835-42. PubMed
  6. Vigen R, O'Donnell CI, Barón AE, Grunwald GK, Maddox TM, Bradley SM et al. Association of testosterone therapy with mortality, myocardial infarction, and stroke in men with low testosterone levels. JAMA. 2013 Nov 6;310(17):1829-36. PubMed
  7. Wolfe SM. Increased heart attacks in men using testosterone: the UK importantly lags far behind the US in prescribing testosterone. BMJ. 2014 Feb 27;348:g1789. PubMed

Uppdaterad: 2018-10-01