Minnesstörningar av zolpidem och zopiklon

Fråga till läkemedelsinfomationscentralen, Karolic:

Vilken dokumentation finns för sömnläkemedlen zolpidem, zopiklon och närminnesproblem? Frågan gäller en äldre kvinna som vid upprepade tillfällen tagit för många zolpidemtabletter under kvällen och natten eftersom hon glömt bort att hon redan tagit sin sömntablett. Kan preparatbyte till zopiklon prövas?

Minnesstörning i form av anterograd amnesi är en känd biverkan av zolpidem och zopiklon. Enligt produktresuméer är det en vanlig biverkan av zolpidem och en sällsynt biverkan av zopiklon [1,2]. Det har visats att kvinnor bryter ned zolpidem långsammare än män, och det finns rapporter om ökad dåsighet dagen efter hos kvinnor. Därför rekommenderas att pröva lägre dos av zolpidem, i synnerhet till äldre kvinnor [3]. Det är oklart hur preparatbyte påverkar risken för närminnesstörningar nära i tid efter tablettintag.

Vid litteratursökning hittades fallrapporter som beskriver minnesstörningar av olika karaktär nära i tid efter intag av zolpidem. Ett fall rör en 65-årig kvinna som vid två tillfällen hade närminnesstörningar i konversationer där hon upprepade frågor. Somatisk status inklusive neurologi var normalt. Symtomen gick över efter cirka två timmar. Det framkom att hon strax innan närminnesstörningarna av misstag tagit zolpidem istället för ett annat läkemedel, då förpackningarna var lika [4]. Ett annat fall rör en 34-årig kvinna som cirka 45 minuter efter tablettintag hade en lång telefonkonversation där hon föreföll helt adekvat, men som hon inte mindes dagen efter [5]. Den tredje rapporten, där endast abstract är tillgängligt, rör två fall av liknande karaktär där personerna i efterhand inte mindes telefonsamtal mindre än en timme efter tablettintag [6].

För zopiklon hittades en fallrapport av minnesstörningar som kom efter doshöjning hos en 54-årig man som hade stått på zopiklonbehandling utan liknande symtom. Han hade under episoder av minnesstörningar bland annat ätit, flyttat möbler och spelat skivor nattetid, samt pratat med andra och kört bil på morgnarna. Efteråt kunde han inte minnas vad han gjort [7].

En översiktsartikel sammanfattar kunskapsläget om kognitiva biverkningar av zolpidem, zopiklon och zaleplon och inkluderar en metaanalys av randomiserade studier på friska försökspersoner. Både zopiklon och zolpidem är förknippade med påverkan av verbalt minne i tester morgonen efter dos, medan zolpidem påverkade även andra uppmätta kognitiva funktioner såsom uppmärksamhet och psykomotorisk funktion. Det anges att studier visat påverkan upp till fem timmar efter intag av zolpidem och nio timmar efter intag av zopiklon [8]. I en annan översiktsartikel från 2003 anges också att minnespåverkan vid både zolpidem- och zopiklonbehandling vid terapeutiska doser infaller främst kring tidsintervallet för maximala plasmakoncentrationer [9]. Vid högre doser är tidsspannet där minnespåverkan ses längre. Notera att studiepopulationerna i de refererade studierna utgörs av friska frivilliga alternativt en relativt ung patientpopulation med insomni [8,9]. Tid för maximal plasmakoncentration anges till 0,5–3 timmar för zolpidem och 1,5–2 timmar för zopiklon [1,2].

I den svenska biverkningsdatabasen fanns totalt 376 biverkansrapporter på zolpidem, varav 61 med amnesi eller minnesstörning. För zopiklon var motsvarande siffror 393 biverkansrapporter, varav 19 inkluderar amnesi eller minnesstörning [10]. Detta är alla minnesbiverkningar, ej specificerat för tid i förhållande till given dos. I WHO:s internationella databas finns totalt cirka 23 400 biverkansrapporter på zolpidem varav cirka 3 000 med amnesi eller minnesstörning medan för zopiklon fanns cirka 6 900 biverkansrapporter varav 275 för amnesi eller minnesstörning [11].

I ett tidigare Drugline-svar från 2006 diskuterades risken för sömngång, somnambulism, som biverkan av zolpidem. Där refereras sju fallrapporter för zolpidem och inga för zopiklon [12]. Då det är möjligt att minnesstörningar nattetid har kunnat kategoriseras som somnambulism utförs sökning även för dessa termer. Vi finner ytterligare åtta rapporter för zolpidem [13–20] och en för zopiklon [21] om somnambulism som publicerats efter Drugline-svaret. Således fortsatt fler rapporter för zolpidem, och dessutom beskriver några av de rapporterna mer än ett patientfall. Fallrapporten för zopiklon rör en 55-årig kvinna med schizofreni som i samband med nyinsättning av zopiklon vid flera tillfällen gick i sömnen, åt mat, kammade sig och åkte hiss. Då hon inte tidigare haft somnambulism misstänktes läkemedlet, och besvären försvann efter utsättande [21].

I en översiktsartikel från 2008 sammanställs data för 17 fallrapporter om komplexa sömnstörningar (parasomnier) som biverkan av sömnmedel. Av dessa var zolpidem det misstänkta läkemedlet i 15 fall och för zopiklon och zaleplon fanns en rapport var [22]. Tre av fallen av minnesstörning ovan [6,7] rapporteras även i denna artikel. De övriga fallen rör främst sömngång, men även andra beteenden nattetid som ”sömnätande”, bilkörning eller städning. Minnestörning, snarare än beteende kopplat till somnambulism, kan i några ytterligare fall misstänkas då beteendet även inträffat före sänggåendet [23].

En enkätstudie inkluderade 125 patienter som behandlats med ett eller flera sömnläkemedel varav 11 zopiklon, 67 zolpidem och 103 benzodiazipiner. Totalt 19 patienter angav parasomnier, inklusive sömngång, i samband med zolpidembehandling med dos 10 mg eller högre. En patient hade också parasomni vid zopiklonbehandling [24]. I en annan enkätstudie inkluderande 1 220 patienter med zolpidem- eller zopiklonbehandling sågs dock liknande prevalens av parasomnier för båda preparaten [25]. Dessa studier var retrospektiva enkätstudier och därmed förenat med felkällor, såsom risk att selektivt minnas symtom i samband med läkemedelsbehandling. Patienterna behandlades i psykiatrisk öppenvård och andra samtidiga sjukdomar eller läkemedel kan potentiellt påverka risken för biverkningar. I den förstnämnda studien anges dock att samtidig ordination med antidepressiva eller benzodiazipiner inte påverkade risken för parasomnier [24].

I svenska biverkningsdatabasen återfinns 22 rapporter för zolpidem och 6 för zopiklon om somnambulism [10]. I den internationella databasen var antalet rapporter om somnambulism 1 677 för zolpidem och 71 för zopiklon [11]. Således även här ett relativt större antal rapporter för zolpidem.

Frågan ställdes den 4 april 2015. Druglinenummer 24601.

Petersson L och Söderberg K
Karolinska läkemedelsinformationscentralen, Karolic, inom Stockholms läns landsting

1. Fass. Produktresumé Stilnoct (zolpidem). fass.se
2. Fass. Produktresumé Imovane (zopiklon). fass.se
3. Janusinfo. Janusmed kön och genus
4. Tsai MY, Tsai MH, Yang SC, Tseng YL, Chuang YC. Transient global amnesia-like episode due to mistaken intake of zolpidem: drug safety concern in the elderly. J Patient Saf. 2009 Mar;5(1):32-4
5. Le Bon O, Neu D. Total absence of recall of discussion occurred shortly after ingestion of 10 mg zolpidem. Pharmacopsychiatry. 2009 May;42(3):126-7
6. Canaday BR. Amnesia possibly associated with zolpidem administration. Pharmacotherapy. 1996 Jul-Aug;16(4):687-9
7. Fava GA. Amnestic syndrome induced by zoplclone. Eur J Clin Pharmacol. 1996;50(6):509
8. Stranks EK, Crowe SF. The acute cognitive effects of zopiclone, zolpidem, zaleplon, and eszopiclone: a systematic review and meta-analysis. J Clin Exp Neuropsychol. 2014;36(7):691-700
9. Terzano MG, Rossi M, Palomba V, Smerieri A, Parrino L. New drugs for insomnia: comparative tolerability of zopiclone, zolpidem and zaleplon. Drug Saf. 2003;26(4):261-82
10. BiSi biverkansdatabas sökning 2015-09-29
11. VigiBasee biverkansdatabas WHO sökning 2015-09-29
12. Drugline-fråga nr 22863
13. Sansone RA, Sansone LA. Zolpidem, somnambulism, and nocturnal eating. Gen Hosp Psychiatry. 2008 Jan-Feb;30(1):90-1
14. Siddiqui F, Osuna E, Chokroverty S. Writing emails as part of sleepwalking after increase in Zolpidem. Sleep Med. 2009 Feb;10(2):262-4
15. Hoque R, Chesson AL Jr. Zolpidem-induced sleepwalking, sleep related eating disorder, and sleep-driving: fluorine-18-flourodeoxyglucose positron emission tomography analysis, and a literature review of other unexpected clinical effects of zolpidem. J Clin Sleep Med. 2009 Oct 15;5(5):471-6. Review
16. Inagaki T, Miyaoka T, Tsuji S, Inami Y, Nishida A, Horiguchi J. Adverse reactions to zolpidem: case reports and a review of the literature. Prim Care Companion J Clin Psychiatry. 2010;12(6)
17. Paulke A, Wunder C, Toennes SW. Sleep self-intoxication and sleep driving as rare zolpidem-induced complex behaviour. Int J Legal Med. 2015 Jan;129(1):85-8
18. Singh H, Thangaraju P, Natt NK. Sleep-walking a rarest side effect of zolpidem. Indian J Psychol Med. 2015 Jan-Mar;37(1):105-6
19. Pérez-Díaz H, Iranzo A, Santamaría J. [Zolpidem-induced sleep-related behavioural disorders]. Neurologia. 2010 Oct;25(8):491-7
20. Nzwalo H, Ferreira L, Peralta R, Bentes C. Sleep-related eating disorder secondary to zolpidem. BMJ Case Rep. 2013 Feb 21;2013
21. Ferentinos P, Paparrigopoulos T. Zopiclone and sleepwalking. Int J Neuropsychopharmacol. 2009 Feb;12(1):141-2
22. Dolder CR, Nelson MH. Hypnosedative-induced complex behaviours : incidence, mechanisms and management. CNS Drugs. 2008;22(12):1021-36
23. Tsai MJ, Tsai YH, Huang YB. Compulsive activity and anterograde amnesia after zolpidem use. Clin Toxicol (Phila). 2007;45(2):179-81
24. Hwang TJ, Ni HC, Chen HC, Lin YT, Liao SC. Risk predictors for hypnosedative-related complex sleep behaviors: a retrospective, cross-sectional pilot study. J Clin Psychiatry. 2010 Oct;71(10):1331-5
25. Chen LF, Lin CE, Chou YC, Mao WC, Chen YC, Tzeng NS. A comparison of complex sleep behaviors with two short-acting Z-hypnosedative drugs in nonpsychotic patients. Neuropsychiatr Dis Treat. 2013;9:1159-62